一种内酯化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种内酯化合物及其制备方法与应用。所述内酯化合物的结构式如式I所示。该化合物具有适宜的溶解度，储存条件下相对稳定，药代实验表明在眼组织中能够检测到毛果芸香碱，并且在睫状体靶向组织中的药物浓度显著高于其它组织，避免毛果芸香碱滴眼液的突释效应带来的副作用，在4小时后睫状体中的药物浓度高于毛果芸香碱滴眼液组，作用时间延长，显著优于毛果芸香碱，能够制备成液体制剂，如滴眼液和注射液等，用于治疗眼组织疾病。用于治疗眼组织疾病。用于治疗眼组织疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种内酯化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种匹鲁卡品(毛果芸香碱)前体药物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]毛果芸香碱，又名匹鲁卡品，是M胆碱受体激动药，主要激动M受体，产生M样作用，1875年巴西才听后从美洲毛果芸香属植物叶中提取出的生物碱，为叔胺类化合物，水溶液稳定，现已能人工合成。
[0003]毛果芸香碱能直接作用于副交感神经(包括支配汗腺交感神经)节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。本药可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。降低眼内压：毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进人巩膜静脉窦，使眼内压下降。毛果芸香碱(10～15mg皮下注射)可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。
[0004]毛果芸香碱除兴奋眼内瞳孔括约肌和睫状肌外，本药还能兴奋肠道平滑肌、支气管平滑肌、子宫、膀胱及胆道平滑肌。
[0005]临床应用：
[0006]1.青光眼：低浓度的毛果芸香碱滴眼可用于治疗闭角型青光眼，用药后使患者瞳孔缩小、前房角间隙扩大，眼内压下降。但高浓度时可造成患者症状加重，故不宜使用。本品对开角型青光眼早期也有一定疗效，但机制未明。
[0007]2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连。
[0008]3.其他本药可增加唾液分泌，可口服用于颈部放射后的口腔干燥，但汗液分泌也明显增加，还可用作抗胆碱药阿托品中毒的解救。
[0009]我们在实验中发现，在给予新西兰兔眼睛毛果芸香碱滴眼液后，0.5小时在房水中检测到药物浓度最高达到25580.00ng/ml，而1小时候迅速衰减到3113.60ng/ml，4小时衰减到50.73ng/ml，这种在短时间内迅速释放达到较高药物浓度的现象称为突释效应，突释效应不仅造成在初始时间由于药物浓度过高而导致的副作用，也由于快速衰减，药物维持药效时间很短，双重的负面效应，同时我们发现毛果芸香碱(P1组)在房水和角膜中的药物浓度远远高在睫状体中的药物浓度，而P2和P3组在睫状体中的药物浓度显著高于在房水和角膜中的药物浓度，而睫状体是治疗老化的靶向器官组织，P2和P3组在各眼组织的药物浓度不同时间段药物浓度趋于平缓，避免了毛果芸香碱的突释效应，在4小时后P2和P3组的睫状体药物浓度开始高于P1组至12小时，由此可见P2和P3更有利治疗老花等与缩瞳相关的疾病。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一种优良的毛果芸香碱前体药物。
[0011]本专利技术所提供的毛果芸香碱前体药物，为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0012][0013]所述式I中，R
m
为苯甲酸的单取代或多取代的R片段化合物，多取代时R可以为相同或不相同的取代基，取代基个数m＝0
‑
5；
[0014]所述式I中，R独立地选自为氢，卤素(Cl、Br、F、I)，(C1
‑
C5)烷烃或含有取代基的(C1
‑
C5)烷烃、(C3
‑
C8)碳环基烷基、(C2
‑
C8)烯基或含有取代基的(C2
‑
C8)烯基、(C2
‑
C8)炔基或含有取代基的(C2
‑
C8)炔基、(C6
‑
C20)芳基或含有取代基的(C6
‑
C20)芳基、(C2
‑
C20)杂环基或含有取代基的(C2
‑
C20)杂环基，
‑
OR
a
，
‑
NR
b
R
c
,
‑
SO2(OR
d
)。
[0015]所述R
a
，R
b
，R
c
，R
d
独立地选自为氢，(C1
‑
C5)烷烃或含有取代基的(C1
‑
C5)烷烃、(C3
‑
C8)碳环基烷基、(C2
‑
C8)烯基或含有取代基的(C2
‑
C8)烯基、(C2
‑
C8)炔基或含有取代基的(C2
‑
C8)炔基、(C6
‑
C20)芳基或含有取代基的(C6
‑
C20)芳基、(C2
‑
C20)杂环基或含有取代基的(C2
‑
C20)杂环基。
[0016]优选的，所述R独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、三氟甲基，其单取代或多取代苯甲酸的结构式如下所示：
[0017][0018][0019]进一步的，所述I式中，所述X
‑
选自下述酸电离时产生的酸根阴离子：盐酸、甲磺酸、硫酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、硝酸、柠檬酸、磷酸、HBr、HI、琥珀酸、醋酸、硫酸氢、乳酸、苯甲磺酸、肉桂酸、水杨酸、丙二酸、戊二酸、苹果酸。
[0020]具体的，所述式I所示的化合物可为下述任一所示化合物：
[0021][0022]上述结构式中X
‑
优选自下述酸电离时产生的酸根阴离子：盐酸、苯甲磺酸、硫酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸。
[0023]本专利技术中所述式I所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内，
适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。
[0024]优选地，所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为：盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、硫酸氢盐、乳酸盐、苯甲磺酸盐。
[0025]本专利技术还提供了上述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗眼组织疾病的药物中的应用。
[0026]所述眼组织疾病为老花、青光眼、虹膜与晶状体的黏连。
[0027]本专利技术同时提供了上述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与缩瞳有关的疾病的药物中的应用。
[0028]本专利技术还提供了一种用于预防和/或治疗眼组织疾病的药物或药物组合物，包括如上述所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0029]所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
[0030]优选地，所述眼组织疾病为老花等与瞳孔缩放有关的疾病；或所述眼组织疾病为以睫状体为靶向组织器官的眼组织疾病。
[0031]优选地，所述药物或药物组合物的剂型为液体制剂；优选地，所述液体制剂为滴眼液或注射液。上述各本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：所述式I中，R
m
为苯甲酸的单取代或多取代的R片段化合物，多取代时R为相同或不相同的取代基，取代基个数m＝0
‑
5；所述式I中，R独立地选自为氢，卤素，(C1
‑
C5)烷烃或含有取代基的(C1
‑
C5)烷烃、(C3
‑
C8)碳环基烷基、(C2
‑
C8)烯基或含有取代基的(C2
‑
C8)烯基、(C2
‑
C8)炔基或含有取代基的(C2
‑
C8)炔基、(C6
‑
C20)芳基或含有取代基的(C6
‑
C20)芳基、(C2
‑
C20)杂环基或含有取代基的(C2
‑
C20)杂环基，
‑
OR
a
，
‑
NR
b
R
c
,
‑
SO2(OR
d
)；所述R
a
，R
b
，R
c
，R
d
独立地选自为氢，(C1
‑
C5)烷烃或含有取代基的(C1
‑
C5)烷烃、(C3
‑
C8)碳环基烷基、(C2
‑
C8)烯基或含有取代基的(C2
‑
C8)烯基、(C2
‑
C8)炔基或含有取代基的(C2
‑
C8)炔基、(C6
‑
C20)芳基或含有取代基的(C6
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王延东，刘国强，刘伟，
申请(专利权)人：上海英诺富成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：