一种苯并呋喃化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并呋喃化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用。该化合物的结构式如式I所示，该化合物具有较好的溶解度、稳定性，在角膜、视网膜和结膜能够有较好的组织分布药物浓度，适宜于制备治疗角膜、视网膜、结膜的眼部疾病。结膜的眼部疾病。结膜的眼部疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种苯并呋喃化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种苯并呋喃化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]麦考酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)是一种强效、新型的免疫抑制药，它是麦考酚酸(霉酚酸，mycophenolic acid，MPA)的2
‑
吗琳基乙酯化产物。次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶是淋巴细胞合成鸟嘌呤核苷酸过程中所需要的酶，因而为DNA 合成和细胞增殖所必需。MMF是此酶的非竞争性、可逆性的抑制药。MPA对次黄嘌呤单磷酸脱氢酶的抑制作用可使细胞停留于细胞周期的G1期。在T细胞，MPA可抑制细胞周期素依赖性激酶(CDK)的活性，阻断cDK抑制药p27(Kipl)的清除。除其对淋巴细胞增殖作用有影响外，MMF尚可抑制淋巴细胞和单核细胞中与粘附于内皮细胞有关的糖蛋白的糖基化。
[0003]麦考酚酸酯和麦考酚酸钠口服制剂在临床上用于器官移植的排斥反应，已有多年的应用，治疗效果确切，作为液体制剂麦考酚酸钠和麦考酚酸酯均存在稳定性和溶解性的问题，尤其是作为眼科应用的滴眼液使用，需要满足可溶解、可吸收、溶液稳定的特点，目前尚未有滴眼液制剂报道成功应用于临床试验或者批准上市，因此寻找发现适用于眼科应用的滴眼液的麦考酚酸的前体药物十分必要。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一系列麦考酚酸的前体药物，从溶解度、溶液的稳定性、眼组织的吸收与分布几个方面进性筛选和比较，获得本专利技术中能够制备的麦考酚酸前体药物。/>[0005]本专利技术的目的是提供一种苯并呋喃化合物或其药学上可接受的盐。
[0006]本专利技术所提供的苯并呋喃化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：
[0007][0008]上述式Ⅰ中，R1选自下述任一基团：选自下述任一基团：
[0009]具体的，式Ⅰ所示化合物具有代表意义的结构式如下：
[0010][0011]上述SZY1805
‑
P10中，X
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代表阴离子。
[0012]所述X
‑
选自下述酸电离时产生的酸根阴离子：盐酸、硫酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、反丁烯二酸、水杨酸、L
‑
酒石酸、富马酸、醋酸、硝酸、磷酸、草酸、乳酸、赖氨酸、天冬氨酸、氢溴酸、碘化氢酸。
[0013]上述式Ⅰ所示化合物药学上可接受的盐和其光学异构体也属于本专利技术的保护范围。
[0014]式I所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/ 风险比相称的盐。式I所示化合物药学上可接受的盐包括但不限于硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L
‑
酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐等。
[0015]本专利技术还提供了上述式Ⅰ所示化合物的制备方法。
[0016]本专利技术所提供的式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
[0017]将霉酚酸(SZY1805
‑
2H)溶解于N,N
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二甲基甲酰胺中，加入咪唑搅拌反应半小时后分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)，制备得到SZY1805
‑
3H；SZY1805
‑
3H溶于四氢呋喃中，加入醋酸、水，制备得到SZY1805
‑
4H；将SZY1805
‑
4H溶于二氯甲烷中，加入4
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二甲氨基吡啶(DMAP)反应半小时，加入化合物R、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，进行缩合反应；所得缩合产物溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化铵(TBAF.3H2O)，制备
得到所述式(I)所示的化合物。
[0018]上述中,化合物R选自下述任一化合物：上述中,化合物R选自下述任一化合物：
[0019]所述SZY1805
‑
2H、SZY1805
‑
3H、SZY1805
‑
4H的结构式如下所示：
[0020][0021]上述方法中，霉酚酸(SZY1805
‑
2H)、咪唑、TBSCl的摩尔比可为1:6:4；SZY1805
‑
3H、四氢呋喃、醋酸、水比值可为1:2.5V:2.5V:2.5V；SZY1805
‑
4H、化合物R、EDCI、DMAP 的摩尔比可为1:1.2:1.2:2.4；所得缩合产物与TBAF.3H2O的摩尔比1:1.1。
[0022]本专利技术另一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。
[0023]本专利技术所提供的应用是式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗眼部疾病的产品中的应用。
[0024]所述产品可为药物或药物制剂。
[0025]本专利技术中，所述眼部疾病进一步可为与免疫相关的疾病、组织移植的排斥反应。
[0026]以式I所示的化合物为活性成分制备的预防和/或治疗眼部疾病的药物也属于本专利技术的保护范围。
[0027]所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
[0028]需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的溶剂、抗氧剂、助溶剂等。
[0029]上述药物可以制成滴眼液、注射液(局部)等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0030]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0031]本专利技术提供的式I化合物具有适宜的溶解度、溶液稳定、较好的眼组织吸收和分布特征，能够满足制备麦考酚酸前体药物的滴眼液制剂需要。
具体实施方式
[0032]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
[0033]实施例1、SZY1805
‑
P2的合成
[0034]1.1、SZY1805
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3H的合成：
[0035][0036]向5000ml圆底烧瓶中加入SZY1805
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2H(300g)，加入1800mlDMF搅拌，加入咪唑(382g)，搅拌反应半小时后，分批加入TBSCl(565g)，反应8h。TLC监测至反应完毕，将反应液加入4000ml水中，用乙酸乙酯1000ml*5萃取，有机相合并浓缩后，再次加入4000ml水洗，用乙酸乙酯1000ml*5萃取，合并有机相，再次洗萃一次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构通式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体：所述式Ⅰ中，R1选自下述任意基团：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L
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酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体，其特征在于：所述式I所示的化合物为式II所示化合物：式II中，X
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代表阴离子。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体，其特征在于：所述X
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选自下述酸电离时产生的酸根阴离子：盐酸、硫酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、反丁烯二酸、水杨酸、L
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酒石酸、富马酸、醋酸、硝酸、磷酸、草酸、乳酸、赖氨酸、天冬氨酸、氢溴酸、碘化氢酸。5.权利要求1中所述式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括下述步骤：将霉酚酸(SZY1805
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2H)溶解于N,N
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二甲基甲酰胺中，加入咪唑搅拌反应半小时后分批加入叔丁基二甲基氯硅烷，制备得到SZY1805
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3H；SZY1805
‑
3H溶于四氢呋喃中，加入醋酸、水，制备得到SZY1805
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4H；将SZY1805
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4H溶于二氯甲烷中，加入4
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王延东，刘国强，刘伟，
申请(专利权)人：上海英诺富成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：