一种改进的吗替麦考酚酯制备方法技术

本发明专利技术公开了一种改进的吗替麦考酚酯制备方法，即以霉酚酸和吗啉乙醇为反应原料，以脂环烃作为溶剂，在混合催化剂和惰性气体下合成了吗替麦考酚酯，再分别通过碱性水溶液萃取、水萃取和梯度降温结晶的纯化步骤得到吗替麦考酚酯。该方法工艺条件温和，反应时间短，转化率和收率高，产品纯度高；且工艺路线简短，容易实现工业化生产。易实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种改进的吗替麦考酚酯制备方法


[0001]本专利技术涉及一种吗替麦考酚酯的制备方法。

技术介绍

[0002]吗替麦考酚酯(霉酚酸酯)为白色或类白色结晶性粉末，熔点93～99℃。易溶于丙酮，微溶于乙醇，几乎不溶于水。吗替麦考酚酯是一种抗代谢免疫抑制剂，它防治各类实体器官移植急性排斥的疗效得到了充分肯定，主要用于肾脏、心脏移植后的器官排斥的预防。吗替麦考酚酯与环孢素和皮质激素联合应用，已经成为一种成熟的免疫抑制治疗方案方案。
[0003]专利US4753935和张立颖等公开的文献(张立颖，刘旭亮，吗替麦考酚酯合成工艺研究，山东化工，2013,42(4)：14
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15)公开，由MPA(霉酚酸)制备成相应酰氯，再完成缩合。此路线缺点在于需要两步合成步骤，酰氯对设备的腐蚀，以及反应过程中大量的二聚杂质产生。另外，由于痕量铁的污染，产物存在严重的颜色问题。专利US4753935中公开了羧酸经碳亚胺活化再缩合，此路线由于碳亚胺类活化剂较高的成本，使其难以工业化；终产物酯的纯度亦较低。
[0004]WO2004089946以微波激发合成MPM。显然，此法成本昂贵，难以实现工业化应用。利用生物酶催化合成MPM，反应时间较长，收率较低，产生大量反应的原料残留。
[0005]US5247083、魏志波公开的文献(魏志波，吗替麦考酚酯合成工艺研究，山东化工，2010,37(1)：39,41)、ZL.201310228373.X和刘红等公开的文献(刘红，胥秀英，等，吗替麦考酚酸酯的合成工艺优化，重庆理工大学学报自然科学版，2014，28(1)：63
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68)显示：霉酚酸酯为MPA在有机溶剂中经恒沸除水直接酯化，所用溶剂为甲苯、间二甲苯、二氯甲烷，二丁醚或其混合物，此路线局限在于反应时间较长(60
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100h)，形成紫色麦考酚酯晶体，产物纯度低。
[0006]全球吗替麦考酚酯合成最主要的问题在于产物纯度低，常常显紫色，收率低。因此，为了解决麦考酚酯工业化生成中的上述诸多问题，获得高纯度、高收率的麦考酚酸酯，需对麦考酚酯现有的制备方法进行系统优化，以获得最佳工艺条件。

技术实现思路

[0007]针对现在技术存在的上述不足之处，本专利技术的目的是提供一种高纯度且生产成本低的吗替麦考酚酯的制备方法。本专利技术的工艺简单，容易实现工业化大生产。
[0008]一种制备吗替麦考酚酯的方法，包括如下步骤：
[0009](1)在催化剂和脂环烃溶剂同时存在条件下，将霉酚酸与吗啉乙醇在惰性气体条件下反应，得到吗替麦考酚酯；
[0010](2)将吗替麦考酚酯用有机溶剂溶解以形成第一油相；
[0011](3)用碱性水溶液萃取第一油相以形成第二油相；
[0012](4)用水萃取第二油相以形成第三油相；
[0013](5)将第三油相升温溶解并梯度降温使吗替麦考酚酯结晶。
[0014]上述步骤(1)催化剂选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼、三氟甲磺酸中的一种或两种组合。
[0015]优选地，所述催化剂为氯化铝、氯化铁、三氟化硼中的一种和三氟甲磺酸组合；
[0016]优选地，所述三氯化铝、氯化铁、三氟化硼中的一种和三氟甲磺酸的重量比为1:0.01～0.15；
[0017]优选地，所述催化剂为氯化铝和三氟甲磺酸组合物；
[0018]优选地，所述催化剂用量为霉酚酸用量的0.1％(W/W)～1.5％(W/W)；
[0019]更优选地，所述催化剂用量为霉酚酸用量的0.2％(W/W)～0.5％(W/W)。
[0020]其中所述三氟甲烷磺酸，分子式为CF3SO3H，易溶于水，低毒，一种很强的Lewis酸，有利于酯化反应的正反应。另外，当三氟甲烷磺酸溶解有AlCl3等强路易斯酸时会因为生成了稳定的配合酸:H[CF3SO3AlCl3]，从而酸性变得更强，从而进一步提高了反应速率。
[0021]另外，由于AlCl3和三氟甲烷磺酸为酸性，且溶于水，所以在碱水洗涤和水洗涤过程中很容易去除，从而减少了其在产品中的残留。
[0022]其中所述AlCl3在碱水洗过程会形成氢氧化铝，氢氧化铝在水中以Al(OH)4‑
为主，形成微小的胶体，有很高的比表面积，可以将产品中的色素等吸附在表面，从而溶解于水里，分层过程中而除去。从而减少引入其它物质吸附色素，并且减少了专门的脱色工序等。
[0023]上述步骤(1)中脂环烃溶剂选自环己烷、环戊烷、甲基环己烷和环戊烯中的至少一种；
[0024]优选地，所述脂环烃溶剂为环己烷；
[0025]优选地，所述脂环烃溶剂用量为霉酚酸的4～7倍。
[0026]脂环烃的主要作用一是作为溶剂，溶解霉酚酸、生成的吗替麦考酚酯；二是作为带水剂，将酯化反应生成的水带出反应体系，使反应往生成霉酚酸酯的方向进行，提高反应速率，从而提高收率。
[0027]环己烷是脂环烃溶剂中的一种，在工业生产过程中常用作带水剂，带水效果极佳，沸点较低，从而降低了反应温度，在反应过程中降低了霉酚酸及其霉酚酸酯被氧化的可能性，从而减少了杂质生成。
[0028]脂环烃的用量少于4倍时，一是霉酚酸和生成的吗替麦考酚酯不能完全溶解；二是带水速度会降低，从而降低反应速度。如果脂环烃用量大于7倍，对提高反应速率和带水效果影响不大，但是降低了反应釜的单位体积的产量，从而增加了生产成本，对实现工业化生产不利。
[0029]上述步骤(1)所述惰性气体条件为氧气含量小于50ppm；
[0030]优选地，所述惰性气体条件氧气含量小于20ppm；
[0031]更优选地，所述惰性气体条件氧气含量小于10ppm。
[0032]本专利技术采用氮气置换反应系统里面的空气，其目的是避免反应过程中霉酚酸和吗替麦考酚酯被空气氧化，减少杂质的生成。控制反应釜内的氧化含量，可以有效控制杂质和色素的生成。
[0033]另外，反应过程中维持反应系统内氮气压力在0.01～0.4Mpa，优选0.05～0.2MPa；其目的为两个，一是使反应釜内的为正压，避免回流反应过程中空气进入反应系统，从而导
致杂质的生成。二是提高反应釜内的压力，有效提高了霉酚酸和吗啉乙醇接触的机会，从而提高反应速率。三是提高压力，有利于水和脂环烃溶剂形成共沸物，从而提高脂环烃溶剂的带水效率，进一步提高反应速率。
[0034]上述步骤(1)中吗啉乙醇与霉酚酸的摩尔比为1.05～1.5:1；
[0035]优选地，所述吗啉乙醇与霉酚酸的摩尔比为1.1～1.3:1；
[0036]吗啉乙醇作为原料与霉酚酸合成霉酚酸酯，用量过低导致反应速度慢，且导致霉酚酸不能完全反应。吗啉乙醇用量过多，导致原料浪费，增加原料成本。其反应方程式如下：
[0037][0038]上述步骤(1)中反应温度为80～100℃，优选80～90℃；反应时间为5～48h,优选10～15h。反应结束后，蒸馏回收脂环烃溶剂，得到吗替麦考酚酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备吗替麦考酚酯的方法，包括如下步骤：(1)在催化剂和脂环烃溶剂同时存在条件下，将霉酚酸与吗啉乙醇在惰性气体条件下反应，得到吗替麦考酚酯；(2)将吗替麦考酚酯用有机溶剂溶解以形成第一油相；(3)用碱性水溶液萃取第一油相以形成第二油相；(4)用水萃取第二油相以形成第三油相；(5)将第三油相升温溶解并梯度降温使吗替麦考酚酯结晶。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼、三氟甲磺酸中的一种或两种组合；优选地，所述催化剂为氯化铝、氯化铁、三氟化硼中的一种和三氟甲磺酸组合；优选地，所述三氯化铝、氯化铁、三氟化硼中的一种和三氟甲磺酸的重量比为1:0.01～0.15。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述催化剂用量为霉酚酸用量的0.1％(W/W)～1.5％(W/W)；优选地，其中所述催化剂用量为霉酚酸用量的0.2％(W/W)～0.5％(W/W)。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂环烃溶剂选自环己烷、环戊烷、甲基环己烷和环戊烯中的至少一种；优选地，所述脂环烃溶剂为环己烷。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述脂环烃...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华，王伟，
申请(专利权)人：黑龙江华瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：