一种甲钴胺生产的后处理方法技术

本发明专利技术涉及一种甲钴胺生产的后处理方法，包括以下步骤：先将甲钴胺反应液采用截留分子量1万道尔顿～10万道尔顿的超滤膜进行超滤，再用截留分子量600道尔顿～1500道尔顿的纳滤膜进行纳滤，最后通过结晶前烷基醚回流除杂即得甲钴胺成品。本发明专利技术能有效除去甲钴胺合成反应体系内产生的杂质，使得甲钴胺成品不仅收率和含量高，而且总杂质含量低，缩短工艺周期的同时提高了成品的质量。同时提高了成品的质量。

【技术实现步骤摘要】
一种甲钴胺生产的后处理方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种甲钴胺生产的后处理方法。
技术背景
[0002]甲钴胺(Methylcobalamin)，化学名钴－α
‑
[α
‑
5,6－二甲基苯丙咪唑基]－钴－β－甲基谷氨酰胺，是日本卫材株式会社研制开发的一种辅酶维生素B12类药物，在甲硫氨酸的生物合成中起重要作用，其结构式如下：
[0003][0004]甲钴胺(Mecobalamin)为内源性维生素B12，存在于血液、髓液中，与维生素B12相比，其对神经元的传导有良好的改善作用，可通过甲基转换反应促进核酸－蛋白－脂肪代谢，其作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，可使高半胱氨酸转化为甲硫氨酸，参与脱氧核苷合成胸腺嘧啶过程，促进核酸、蛋白合成，促进轴索内输送和轴索再生及髓鞘的形成，防止轴突变性，修复被损害的神经组织。
[0005]专利CN103113443B公开了一种制备甲钴胺的化学合成方法，将氰钴胺、六水合氯化钴溶解于去离子水中，得反应液，向该反应液中同时滴加硼氢化钠水溶液、甲醛甲醇溶液，通过还原甲基化，一步生成甲钴胺。另外本专利还公开了一种甲钴胺反应液的后处理方法，即将反应液经离心过滤的滤液；滤液通过真空浓缩得浓缩液；浓缩液经大孔树脂吸附、水洗、丙酮－水混合溶液洗脱、中性氧化铝吸附、丙酮－水混合溶液洗脱、结晶得粗品甲钴胺；再通过重结晶得精品甲钴胺。
[0006]本专利技术在实现本申请实施例中专利技术技术方案的过程中，发现上述技术至少存在如下技术问题：
[0007]一是甲钴胺见光易分解，其还原和甲基化反应条件要求高，易出现副产物，且甲基化过程中容易出现还原产物一价态和二价态钴的反应不完全有残留存在粗品中的情况，使得有关物质偏高；
[0008]二是后处理工艺程序复杂，工艺路线长；真空浓缩时间较长，甲钴胺导致杂质产生；另外树脂柱在使用前需要活化，且树脂柱在实际生产中均是重复使用，致使工艺周期延长，同时现有的重结晶工艺对甲钴胺合成反应系统内产生的杂质除杂效果也有限，从而影响最终产品的收率和纯度。

技术实现思路

[0009]针对现有技术存在的上述不足之处，本专利技术的目的是提供一种甲钴胺生产的后处理方法，能有效除去甲钴胺合成反应体系内产生的杂质，从而本专利技术工艺达到了周期短且成品纯度高。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
[0011]一种甲钴胺生产的后处理方法，包括以下步骤：
[0012]1)将甲钴胺反应液采用超滤膜超滤得超滤透过液，所述超滤膜为截留分子量1万道尔顿～10万道尔顿的超滤膜；
[0013]2)将步骤1)所述超滤透过液用纳滤膜进行浓缩得纳滤浓缩液，所述纳滤膜为截留分子量600道尔顿～1500道尔顿的纳滤膜；
[0014]3)将步骤2)所述纳滤浓缩液经烷基醚回流除杂，经丙酮结晶得甲钴胺成品。
[0015]其中，步骤1)所述甲钴胺反应液是在钴盐条件下，用硼氢化钠还原氰钴胺后用四甲基碘化铵进行甲基化制得。
[0016]甲钴胺反应液的制备步骤：向反应釜加入水、乙醇、氰钴胺、四甲基碘化铵、氯化钴，启动搅拌，转速控制在40～75r/min，搅拌25～60min；反应过程中通入高纯度氮气，降低反应体系的氧浓度；加入NaBH4水溶液，控制反应温度至25～45℃，反应时间控制在50～100min，反应结束，得到甲钴胺反应液。
[0017]上述步骤1)所述中甲钴胺反应液制备的投料比例为M
氰钴胺
：M
水
＝1:18～30，M
氰钴胺
︰V
乙醇
＝1g︰4.5
‑
5.5mL，氯化钴的投料量为氰钴胺重量的0.05
‑
0.20倍；四甲基碘化铵投料量为氰钴胺重量的0.2～0.8倍。
[0018]上述步骤1)中甲钴胺反应液制备体系的氧浓度控制在10～150ppm，优选地，甲钴胺反应液制备体系的氧浓度控制在20～100ppm。
[0019]上述步骤1)中甲钴胺反应液制备所用NaBH4水溶液的用量为氰钴胺的4.5～6倍，NaBH4水溶液的质量浓度为5.5～9.5％。
[0020]上述步骤1)中甲钴胺反应液pH值为4.8～5.4，采用盐酸、硫酸、冰醋酸等调节pH为4.8～5.4。在此pH值范围内，甲钴胺具有最佳稳定性，从而减少生成杂质。
[0021]上述步骤1)中甲钴胺反应液的温度为35～65℃，优选地，甲钴胺反应液的温度为40～60℃。
[0022]其中，步骤1)所述中超滤膜截留分子量为10000～100000道尔顿，优选地，超滤膜截留分子量30000～80000道尔顿。
[0023]上述步骤1)中超滤膜的膜通量为35～45L/h.m2。
[0024]上述步骤1)中超滤膜操作压力为2.0bar～9.0bar，优选地，超滤膜操作压力为3.0bar～6.0bar。
[0025]上述步骤1)所述超滤操作温度为35～65℃。
[0026]超滤膜的主要作用是废渣、色素等。甲钴胺的分子量为1344.4，比超滤膜截留分子量小，不会被截留；而废渣、色素等会被截留在浓缩液中。
[0027]其中，步骤2)所述中纳滤膜截留分子量为600～1500道尔顿，优选地，纳滤膜截留分子量为800～1200道尔顿。
[0028]上述步骤2)中纳滤膜的膜通量为25～40L/h.m2。
[0029]上述步骤2)中纳滤膜操作压力为6.0bar～20.0bar，优选地，纳滤膜操作压力为10.0bar～15.0bar。
[0030]上述步骤2)中纳滤膜处理次数为3～6次。
[0031]上述步骤2)所述纳滤操作温度为35～65℃。
[0032]上述步骤2)中纳滤浓缩液中甲钴胺浓度为8～18％，优选地，甲钴胺浓度为10～15％。
[0033]上述步骤1)中纳滤浓缩液中甲钴胺纯度为≥85％，有关杂质总量≤5％。
[0034]纳滤膜主要作用一是分离反应体系中的盐和生成的一些小分子物质，比如氯化钴、二甲亚砜等。二是起到浓缩作用。
[0035]其中，步骤3)所述烷基醚选自乙醚和丙醚中的至少一种。
[0036]上述步骤3)中烷基醚为纳滤浓缩液量的1.0～4.5.0倍，优选地，醚类用量为纳滤浓缩液量1.5.0～4倍。
[0037]上述步骤2)中醚类回流温度为35～80℃，回流时间为45～150min，优选地，醚类回流温度为40～70℃，回流时间为60～120min。
[0038]回流结束后，降温至20～30℃，静置分层，分离烷基醚。烷基醚能溶于乙醇，烷基醚不溶于水，所以可以将乙醇从水中分离。甲钴胺不溶于烷基醚，所以不会导致甲钴胺损耗。甲钴胺中的一些杂质和反应过程中生成的杂质能溶于醚类，所以通过回流和分离后，可以提高甲钴胺的纯度。
[0039]其中，在所述步骤3)之前还包括：活性炭脱色步骤。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲钴胺生产的后处理方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将甲钴胺反应液采用超滤膜超滤得超滤透过液，所述超滤膜为截留分子量1万道尔顿～10万道尔顿的超滤膜；2)将步骤1)所述超滤透过液用纳滤膜进行浓缩得纳滤浓缩液，所述纳滤膜为截留分子量600道尔顿～1500道尔顿的纳滤膜；3)将步骤2)所述纳滤浓缩液经烷基醚回流除杂，经丙酮结晶得甲钴胺成品。2.根据权利要求1所述的后处理方法，其特征在于，步骤1)所述甲钴胺反应液是在钴盐存在下，通过用硼氢化钠还原氰钴胺后用四甲基碘化铵进行甲基化制得。3.根据权利要求2所述的后处理方法，其特征在于，甲钴胺反应液pH值为4.8～5.4。4.根据权利要求1所述的后处理方法，其特征在于，步骤1)所述超滤膜膜通量为35～45L/h.m2，操作压力为2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华，兰军，黄扬文，
申请(专利权)人：黑龙江华瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：