一种从美伐他汀母液中分离纯化美伐他汀的方法技术

本发明专利技术提供了一种从美伐他汀母液中分离纯化美伐他汀的方法，主要包括梯度水解开环成盐

【技术实现步骤摘要】
一种从美伐他汀母液中分离纯化美伐他汀的方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种从美伐他汀母液中分离纯化美伐他汀的方法
。

技术介绍

[0002]美伐他汀
(Lovastatin)
是肝脏合成胆固醇的限速酶
—
羟甲基戊二酸单酰辅酶
A(HMG
‑
CoA)
还原酶抑制剂，对体内降低胆固醇有积极作用
。
其标准命为
(S)
‑2‑
甲基丁酸
‑
(1S,7S,8S,8aR)
‑
1,2,3,7,8,8a
‑
六氢
‑7‑
甲基
‑8‑
{2
‑
[(2R,4R)
‑4‑
羟基
‑6‑
氧代
‑
2H
‑
四氢吡喃
[0003][0004]基
]‑
乙基
}
‑1‑
萘酯其结构如下：
[0005]美伐他汀治疗高胆固醇血症：对各种轻，中，重型，家族性和非家族性高脂血症均有效，但对降低血浆甘油三酯疗效较差
。
它是一种真菌的次生代谢产物，属
HMG
‑
CoA
还原酶抑制剂，其作用是竞争性抑制
HMG
‑
CoA
还原酶，对体内胆固醇的降低有积极作用
。
它的一种衍生物
—
普伐他汀在降低胆固醇方面有更强的药性，因而美伐他汀被作为生产普伐他汀的原料
。
[0006]现有技术中美伐他汀母液回收方法，通过水解开环转水相，再通过
D 317
树脂柱，然后用不同浓度的乙醇溶液非连续性洗脱树脂柱，洗脱液经萃取后浓缩，再缩合闭环结晶，结果以
HPLC
检测方法测定其含量为
75
％，美伐他汀母液平均回收率为
66.5
％
。
[0007]本专利技术在实现本申请实施例中专利技术技术方案的过程中，发现上述技术至少存在如下技术问题：整个工艺的主要步骤为大孔树脂柱，而大孔树脂本身成本高，所需设备较复杂，工艺参数控制严格，生产周期长，折算综合成本高
。
更重要的是该方法美伐他汀在碱性条件下高温开环反应步骤中引入降解杂质多，致使成品纯度降低；另一方面在大孔树脂吸附及解析过程中美伐他汀损失大，致使成品收率降低
。
[0008]因此需要开发一种既能够提高美伐他汀分离纯化效率，又通过过程控制杂质产生的一种分离纯化方法
。

技术实现思路

[0009]针对现在技术存在的上述不足之处，本专利技术的目的是提供从美伐他汀母液中分离纯化美伐他汀的方法，该方法通过梯度开环水解反应和反萃取除杂方法，能有效降低开环
反应体系内降解产生的杂质，从而本专利技术工艺达到了周期短且成品收率和纯度高
。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
[0011]一种从美伐他汀母液中分离纯化美伐他汀的方法，包括如下步骤：
[0012](1)
将美伐他汀母液进行浓缩除有机溶剂，得到美伐他汀浓缩液；
[0013](2)
将步骤
(1)
所得浓缩液进行梯度水解开环反应，转化成美伐他汀水解液；
[0014](3)
将步骤
(2)
所得水解液在
pH
值5‑7条件下添加反萃取溶媒除油，得到美伐他汀下清水相溶液；
[0015](4)
将步骤
(3)
所得下清水相溶液在
pH
值2‑3条件下萃取溶媒萃取，得到美伐他汀上清有机相溶液；
[0016](5)
将步骤
(4)
所得上清有机相溶液进行缩合闭环反应，得到环化液；
[0017](6)
将步骤
(5)
所得环化液浓缩结晶，得到美伐他汀
。
[0018]其中，步骤
(1)
中所述美伐他汀浓缩母液中美伐他汀含量
≥40000mg/L
，纯度
≥15
％
。
[0019]其中，步骤
(2)
所述梯度水解开环反应为向所述浓缩液中加入碱水溶液，在
85
～
95℃
条件下反应2～5小时，再加有机酸调节
pH
至
8.5
～
11
，在
40
～
60℃
条件下反应1～4小时
。
[0020]上述碱水溶液选自碳酸氢钠溶液
、
碳酸钠溶液和氢氧化钠溶液中的至少一种，其中美伐他汀浓缩液与碱水溶液体积比为1：
1.5
～
6。
[0021]上述有机酸优选为草酸或醋酸
。
[0022]上述美伐他汀水解液中美伐他汀含量为
8000
～
22000mg/L。
[0023]其中，步骤
(3)
所述反萃取溶媒为乙酸乙酯或乙酸丁酯
。
[0024]进一步地，将步骤
(2)
所得美伐他汀水解液，与乙酸乙酯
、
乙酸丁酯等与水不溶的反萃取溶媒混合，搅拌下用酸调
pH
值在5～7，静置1～6小时分层，得到含美伐他汀酸
8000
～
22000mg/L
的水相和含美伐他汀酸
150
～
300mg/L
的有机相
。
[0025]其中，步骤
(4)
所述萃取溶媒为甲苯或苯异丙醚
。
[0026]进一步地，将步骤
(3)
所得美伐他汀下清水相溶液，与甲苯
、
苯异丙醚等与水不溶的萃取溶媒混合，搅拌下用磷酸
、
盐酸的无机酸调
pH
值在2～5，静置1～6小时分层，得到含美伐他汀酸
4000
～
30000mg/L
的有机相和含美伐他汀酸
100
～
250mg/L
的水相
。
[0027]其中，步骤
(5)
所述闭环反应在
90
～
95℃
条件下反应8～
16
小时
。
[0028]进一步地，将步骤
(4)
所得美伐他汀上清有机相溶液升温至
90
～
95℃
，维持温度环化8～
16
小时，至有机相中美伐他汀酸和美伐他汀的浓度比值小于5％，停止环化
。
[0029]其中，将步骤
(5)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种从美伐他汀母液中分离纯化美伐他汀的方法，包括如下步骤：
(1)
将美伐他汀母液进行浓缩除有机溶剂，得到美伐他汀浓缩液；
(2)
将步骤
(1)
所得浓缩液进行梯度水解开环反应，转化成美伐他汀水解液；
(3)
将步骤
(2)
所得水解液在
pH
值5‑7条件下添加反萃取溶媒除油，得到美伐他汀下清水相溶液；
(4)
将步骤
(3)
所得下清水相溶液在
pH
值2‑3条件下萃取溶媒萃取，得到美伐他汀上清有机相溶液；
(5)
将步骤
(4)
所得上清有机相溶液进行缩合闭环反应，得到环化液；
(6)
将步骤
(5)
所得环化液浓缩结晶，得到美伐他汀
。2.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤
(1)
所述美伐他汀浓缩液中美伐他汀含量
≥40000mg/L。3.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤
(2)
所述梯度水解开环反应为向所述浓缩液中加入碱水溶液，在
85
～
95℃
条件下反应2～5小时，再加有机酸调节
pH
至
8....

【专利技术属性】
技术研发人员：黄扬文，徐庆芳，张华，兰军，
申请(专利权)人：黑龙江华瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：