6-(羟基苄氧基)苯酞曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类6

【技术实现步骤摘要】
6
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(羟基苄氧基)苯酞曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途


[0001]本专利技术属药物化学领域，涉及一类6
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(羟基苄氧基)苯酞曼尼希碱类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、Prion病、路易体痴呆、帕金森氏症、亨廷顿氏症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、缺血性脑卒中、出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等疾病。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病是指由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病总称，包括阿尔茨海默氏病（Alzheimer
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s disease, AD）、帕金森氏病（Parkinson
’
s disease, PD）、亨廷顿氏病（Huntington disease, HD）、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）等，其发病机制与氧化应激、神经炎症及相应的损伤密切相关。氧化应激是由活性氧（Reactive oxygen species, ROS）自由基介导的，包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基等。在正常生理条件下，ROS生成水平与机体抗氧化能力处于动态平衡状态，当ROS的产生超过细胞抗氧化能力则会发生氧化应激（Oxidative stress），而大脑对氧化应激尤为敏感，从而诱发多种神经系统疾病。另有研究发现，血管性痴呆、HIV相关痴呆病、神经性疼痛、缺血性脑卒中、出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等也与机体的氧化应激和神经炎症密切相关。
[0003]血管性痴呆（Vascular Dementia, VD）是由各种类型的脑血管疾病（包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等）所致的智能及认知功能障碍的临床综合征。血管性痴呆由于发病机制复杂，目前尚无能够阻滞疾病发展的药物，临床治疗以改善脑部血液循环、脑代谢以及加强脑部营养为主。
[0004]阿尔茨海默症（老年痴呆症, AD）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病。随着全球人口老龄化进程的加快，其发病率呈明显上升趋势。据估计，目前全球有超过5000万人患痴呆症，其治疗护理费用总额在2018年已超过1万亿美元，到2050年患病人数将会增加到1.52亿。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会和家庭带来沉重负担。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，以及用于重度AD治疗的N
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甲基
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D
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天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发兼具AD症状改善和病程改变的新型AD治疗药物。
[0005]AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，其发病机制至今还未完全阐明。但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降、β
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淀粉样蛋白的过度生成与沉积、脑血管内的血小板
聚集、金属离子代谢紊乱、Ca
2+
平衡失调、tau
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蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧（ROS）和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和N
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甲基
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D
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天冬氨酸受体拮抗剂等。但这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。
[0006]目前，人体内已经鉴定并表征了两种单胺氧化酶（Monoamine oxidases），包括MAO
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A和MAO
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B两种亚型，它们主要负责5
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羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素和苯乙胺等生物胺和单胺类神经递质的氧化脱氨，以调节其在大脑和周围组织中的浓度和代谢。MAO
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B主要分布于神经胶质类细胞的线粒体外膜中，并以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅酶因子，是脑内对多巴胺进行氧化脱氨的主要酶类。近年研究发现，MAO
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B在AD或PD患者大脑中的表达量异常增加，该酶不仅可破坏胆碱能神经元，促进Aβ斑块和神经纤维缠结的产生，同时使脑内多巴胺含量显著下降；此外，在MAO
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B催化脱氨的同时还会产生H2O2，而生成的H2O2可与内源性Cu
2+
、Fe
2+
等离子通过芬顿反应（Fenton reaction）产生羟基自由基，而羟基自由基又可损害脂质、蛋白质和核酸，从而使线粒体功能紊乱，最终导致大脑神经元细胞死亡。因此，抑制MAO
‑
B的脱氨作用既可以提高脑内多巴胺的含量，还可以通过减少自由基、活性氧的产生达到抗氧化应激和神经保护的作用；另有研究发现，抑制MAO
‑
B还可提高脑内苯乙胺含量，通过苯乙胺又可刺激多巴胺的释放和抑制多巴胺的重摄取。因此，发现MAO
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B的选择性抑制剂对治疗和/或预防神经系统相关疾病具有重要意义。
[0007]近年来，随着对神经退行性疾病致病机理的不断阐明，发现神经退行性疾病的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了该类疾病发生和发展过程中复杂的网络调控系统。显然，研发可同时作用于神经退行性疾病病理过程中多个环节的治疗药物是目前的必然选择。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物”策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研发具有新型化学结构、新型作用机制，且具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物是当前的重要方向。

技术实现思路

[0008]本专利技术目的在于公开一类6
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(羟基苄氧基)苯酞曼尼希碱类化合物（I）及其药学上可接受的盐。
[0009]本专利技术另一目的在于公开该类6
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(羟基苄本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类6
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(羟基苄氧基)苯酞曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：式中：A表示O、S或NR4，R4表示H、C1~C6烷基；R1表示H、C1~C
12
烷基、C2~C
12
烯基、苯甲基、苯乙基，其中烯基中的烯键在R1的任意可能位置，但苯酞母核的3
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位为饱和碳；R2和R3各自独立地表示C1~C
12
烷基、苄基、取代苄基，NR2R3还表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4
‑
位被C1~C
12
烷基所取代的哌啶基、4
‑
位被苄基取代的哌啶基、4
‑
硫代哌啶基、哌嗪基、4
‑
位被C1~C
12
烷基所取代的哌嗪基、4
‑
位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基；分子中的OH和
‑
CH2NR2R3在相应苯环的任意可能位置；所述“取代苄基”是指苯环上被1
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4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基或氰基，这些取代基在苄基的苯环上任意可能的位置。2.如权利要求1所述的6
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(羟基苄氧基)苯酞曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类6
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(羟基苄氧基)苯酞曼尼希碱类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、C1‑6脂肪羧酸、三氟乙酸、硬脂酸、扑酸、草酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、羟基马来酸、丙酮酸、谷氨酸、抗坏血酸、硫辛酸、C1‑6烷基磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或1,4
‑
丁二磺酸的盐。3.如权利要求1
‑
2任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓勇，施怡春，余光俊，吴承训，张小玉，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：