一种劳拉替尼中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种劳拉替尼中间体的合成方法，惰性气氛下，还原剂和4

【技术实现步骤摘要】
一种劳拉替尼中间体的合成方法


[0001]本专利技术公开了一种劳拉替尼中间体的合成方法，属于药物合成


技术介绍

[0002]第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)由Pfizer公司开发，商品名为Lorbrena；于2018年11月2日获得美国FDA批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。批准用于使用crizotinib、alectinib、ceritinib和其他第一代ALK抑制剂治疗并出现耐药性的患者。
[0003]劳拉替尼(Lorlatinib)的化学名为：(16R)
‑
19
‑
氨基
‑
13
‑
氟
‑
4,8,16
‑
三甲基
‑9‑
氧代
‑
17
‑
氧杂
‑
4,5,8,20
‑
四氮杂四环[16.3.1.0^{2,6}.0^{10,15}]二十二烷
‑
1(22),2,5,10(15),11,13,18,20
‑
八烯
‑3‑
腈，其结构式为：
[0004][0005]Pfizer公司为lorlatinib已经申请的专利包括：WO2013132376、WO2014207606、WO2013132376、WO2017058780、CA2937257、WO2017175091，这些专利对该药物的剂型、组成、合成及使用进行了相应的保护。
[0006]专利CN109134410A报道了劳拉替尼关键中间体5
‑
氟
‑3‑
甲基异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮的合成方法，即以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经硝化、还原、环化、重氮化、溴代、酯化等八步反应得到中间体，总收率可达到7.0％以上。工艺路线如下：
[0007][0008]但是该专利劳拉替尼中间体的合成路线较长、所用试剂昂贵、操作繁琐，不利于产业化生产，并且使用了重金属试剂，污染环境，不利环保。
[0009]因此，有必要研究发现一条新的安全环保、步骤简便、收率高、成本低的适合工业化生产的劳拉替尼中间体5
‑
氟
‑3‑
甲基异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮的合成工艺。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是为了提供一种劳拉替尼中间体的合成方法，其原料廉价易得、操作简便、安全环保、收率较高、适合工业化生产，解决了现有合成方法少并且合成路线长、所用试剂昂贵、操作繁琐、不利于产业化生产、污染环境的问题。
[0011]为实现上述的专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：一种劳拉替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0012]步骤1，制备5
‑
氟异苯并呋喃
‑1‑
酮：在惰性气氛保护下，于0℃时分别将还原剂和4
‑
氟邻苯二甲酸酐加入至溶剂中，升温至20℃～40℃，反应1小时～4小时，得到5
‑
氟异苯并呋喃
‑1‑
酮；
[0013]步骤2，制备3
‑
溴
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮：在惰性气氛保护下，将步骤1所得的5
‑
氟异苯并呋喃
‑1‑
酮依次与卤代试剂、催化剂、溶剂混合，在30℃～115℃的温度条件下加热回流2小时～12小时，得到3
‑
溴
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮；
[0014]步骤3，制备3
‑
羟基
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮：将步骤2所得的3
‑
溴
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮加入至溶剂中，在0℃条件下，滴加羟基化试剂，升温至25℃～50℃，反应0.5小时～6小时，得到3
‑
羟基
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮；
[0015]步骤4，制备5
‑
氟
‑3‑
甲基异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮：将步骤3所得的3
‑
羟基
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮与卤代甲烷、催化剂、溶剂构成的反应体系在80℃～120℃的温度条件下加热回流0.5小时～4小时，得到所述劳拉替尼中间体5
‑
氟
‑3‑
甲基异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮。
[0016]进一步地，步骤1中，4
‑
氟邻苯二甲酸酐、还原剂、溶剂的摩尔比为1：(0.5～2)：(0.5～2)。
[0017]进一步地，步骤1中，还原剂包括：四氢铝锂、硼氢化钠、铁粉中的任一种或几种；所述溶剂包括：N,N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、水、二氯甲烷、1,4
‑
二氧六环、乙酸乙酯中的任一种或几种。
[0018]进一步地，步骤2中，5
‑
氟异苯并呋喃
‑1‑
酮、卤代试剂、催化剂、溶剂之间的摩尔比为(0.7～0.9)：1：(0.005～0.5)：(20～100)。
[0019]进一步地，步骤2中，卤代试剂包括：N
‑
溴代丁二酰亚胺或溴；所述催化剂包括：偶氮二异丁腈、硫酸、硝酸中的任一种或两种；所述溶剂包括：氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳中的任一种或两种。
[0020]进一步地，步骤3中，3
‑
溴
‑
5氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮、羟基化试剂、溶剂的摩尔比为：1：(0.5～3)：(20～100)。
[0021]进一步地，步骤3中，羟基化试剂包括：硫酸或N
‑
羟基马来酰亚胺；所述溶剂包括：四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任一种或两种。
[0022]进一步地，步骤4中，3
‑
羟基
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮、卤代甲烷、催化剂、溶剂的摩尔比为1：(0.5～3)：(0.5～2)：(20～500)。
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，制备5
‑
氟异苯并呋喃
‑1‑
酮：在惰性气氛保护下，于0℃时分别将还原剂和4
‑
氟邻苯二甲酸酐加入至溶剂中，升温至20℃～40℃，反应1小时～4小时，得到5
‑
氟异苯并呋喃
‑1‑
酮；步骤2，制备3
‑
溴
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮：在惰性气氛保护下，将步骤1所得的5
‑
氟异苯并呋喃
‑1‑
酮依次与卤代试剂、催化剂、溶剂混合，在30℃～115℃的温度条件下加热回流2小时～12小时，得到3
‑
溴
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮；步骤3，制备3
‑
羟基
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮：将步骤2所得的3
‑
溴
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮加入至溶剂中，在0℃条件下，滴加羟基化试剂，升温至25℃～50℃，反应0.5小时～6小时，得到3
‑
羟基
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮；步骤4，制备5
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氟
‑3‑
甲基异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮：将步骤3所得的3
‑
羟基
‑5‑
氟异苯并呋喃
‑
1(3H)
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酮与卤代甲烷、催化剂、溶剂构成的反应体系在80℃～120℃的温度条件下加热回流0.5小时～4小时，得到所述劳拉替尼中间体5
‑
氟
‑3‑
甲基异苯并呋喃
‑
1(3H)
‑
酮。2.根据权利要求1所述的一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述4
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氟邻苯二甲酸酐、还原剂、溶剂的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：周海嫔，徐盛涛，张光，桂丹丹，郭世圆，
申请(专利权)人：滁州学院，
类型：发明
国别省市：