一种丁苯酞的纯化方法技术

本申请公开一种丁苯酞的纯化方法，过程如下：（1）将丁苯酞粗品溶于有机溶剂中得到粗品溶液，向粗品溶液中添加氧化剂，将杂质邻羧基苯甲醛完全氧化成邻苯二甲酸；氧化剂包括但不限于臭氧、双氧水、高锰酸钾、二氧化锰、过氧乙酸、过氧化氢异丙苯；（2）向粗品溶液中添加碱性物质，将生成的邻苯二甲酸转化成可溶于水的盐，静置分液，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤洗涤，干燥，过滤；碱性物质包括但不限于三乙胺、NN

【技术实现步骤摘要】
一种丁苯酞的纯化方法


[0001]本专利技术属于化工制药领域，具体涉及一种丁苯酞的纯化方法。
技术背景
[0002]丁苯酞化学名为3
‑
正丁基苯酞，又名芹菜甲素，具有抗脑缺血的药效作用，是我国拥有自主知识产权的药物。丁苯酞可缩小局炤脑缺血后的梗死炤，增加缺血区脑血流量，改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减少神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后的功能代谢。
[0003]目前主流的合成路线以邻甲酸苯甲醛与正丁基氯化镁反应，得到丁苯酞，如下式：邻甲酸苯甲醛做为合成丁苯酞工艺中的关键中间体，在丁苯酞中残留的风险较高。邻甲酸苯甲醛分子结构中含有醛基类基因毒性警示结构，其残留对丁苯酞药物的安全性存在极大的风险。依据ICH Q3A 相关指南，疑似致突变化合物的毒理学关注阈值（TTC）约为1.5μg/人/日，按照丁苯酞最大日剂服用量600mg计算，邻甲酸苯甲醛在丁苯酞中的最高允许含量为2.5ppm，故在丁苯酞的制备工艺中，将邻甲酸苯甲醛的含量控制在2.5ppm以下，存在较大的质量安全性风险和工艺技术挑战。

技术实现思路

[0004]本申请技术目的为克服现有丁苯酞纯化工艺的不足，提供一种清除邻甲酸苯甲醛的丁苯酞的纯化方法。本技术的特点在于，利用氧化剂将邻甲酸苯甲醛氧化成邻苯二甲酸，将疑似致突变杂质转化成一般杂质，然后利用酸碱反应将邻苯二甲酸转化成可溶性邻苯二甲酸盐，通过水相洗涤清除，有效降低了丁苯酞药物的质量安全风险。
[0005]具体地，本专利技术采取如下技术方案：一种丁苯酞的纯化方法，过程如下：（1）将丁苯酞粗品溶于有机溶剂中得到粗品溶液，向粗品溶液中添加氧化剂，在H
+
催化下将杂质邻羧基苯甲醛完全氧化成邻苯二甲酸；有机溶剂和丁苯酞粗品的比例为1g：（4~5）mL；氧化剂包括但不限于臭氧、双氧水、高锰酸钾、二氧化锰、过氧乙酸、过氧化氢异丙
苯；（2）向粗品溶液中添加碱性物质，将生成的邻苯二甲酸转化成可溶于水的盐，静置分液，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤洗涤，干燥，过滤；碱性物质包括但不限于三乙胺、NN
‑
二异丙基乙胺，NN
‑
二甲基乙二胺、N
‑
甲基吗啉、氨水、碳酸铵、碳酸氢铵，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，碳酸氢钾、碳酸铯，碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾；（3）减压蒸馏，得到高纯度丁苯酞。
[0006]进一步地，氧化剂为臭氧、双氧水或高锰酸钾,氧化剂和丁苯酞粗品的摩尔比为0.09~0.17:1。
[0007]进一步地，有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
[0008]进一步地，氧化反应温度为15~35℃，氧化反应时间为2~3小时。
[0009]进一步地，向反应液中添加的碱性物质为碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铯。
[0010]优选地，所述碱性物质为3wt%碳酸氢钠水溶液，3wt%碳酸氢钠水溶液的添加量为丁苯酞粗品质量的3~5倍。
[0011]进一步地，添加碱性物质的反应温度为10~15℃，反应时间为30~60分钟。
[0012]本专利技术提供的一种有效清除丁苯酞中的杂质邻羧基苯甲醛的方法，从而提高丁苯酞的纯度，确保丁苯酞药物质量的安全性，适合大规模生产高纯度丁苯酞。
附图说明
[0013]图1是实施例1中丁苯酞制备过程中检测原料邻羧基苯甲醛不大于5%的HPLC图；图2是实施例2中氧化反应后反应液的HPLC图；图3是实施例3中氧化反应后反应液的HPLC图；图4是实施例2中纯品丁苯酞的HPLC图；图5是实施例3中纯品丁苯酞的HPLC图。
具体实施方式
[0014]以下结合附图和实施例对本专利技术的技术方案做进一步详细说明。
[0015]实施例1：丁苯酞粗品的合成在氮气保护下，向三口瓶中依次加入100g邻羧基苯甲醛、350g四氢呋喃。搅拌至溶清，控温20℃左右，滴加2mol/L正丁基氯化镁溶液750mL，于20℃反应，HPLC检测原料邻羧基苯甲醛不大于5%（见图1），停止反应。向反应液中缓慢滴加200mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后滴加3mo/L盐酸溶液调pH至1~2。静置分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得105.9g粗品丁苯酞，纯度97.3%，收率83.2%。
[0016]实施例2：丁苯酞的纯化丁苯酞粗品20.0克(104mmol)，加入80mL二氯甲烷，搅拌溶解后加入2.0g 、30wt%(约17.6mmol)过氧化氢溶液，滴加0.5mL、0.1M盐酸，在15~25℃下搅拌反应2~3小时，反应液取样HPLC检测（见图2）。向反应液加入100mL、3wt%碳酸氢钠水溶液，10℃搅拌反应60分钟，静置分液，有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后减压浓缩得纯品丁苯酞15.7g(油状物)，纯度99.9%（见图4），收率78.5%。
[0017]实施例3：丁苯酞的纯化
20.0克丁苯酞粗品，加入100mL四氢呋喃，搅拌使溶解。加入30mL、5wt%(9.5mmol)高锰酸钾溶液，滴加0.5mL、0.1M盐酸，20℃条件下搅拌2~3小时，反应液取样HPLC检测（见图3）。向反应液加入100mL、3wt%碳酸氢钠水溶液，15℃搅拌反应30分钟，静置分液，有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后减压浓缩得纯品丁苯酞16.04g（油状物），纯度99.8%（见图5），收率80.2%。
[0018]最后应该说明的是：以上各实施例仅用以说明本专利技术的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本专利技术进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本专利技术各实施例技术方案的范围。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丁苯酞的纯化方法，其特征在于，过程如下：（1）将丁苯酞粗品溶于有机溶剂中得到粗品溶液，向粗品溶液中添加氧化剂，将杂质邻羧基苯甲醛完全氧化成邻苯二甲酸；有机溶剂和丁苯酞粗品的比例为1g：（4~5）mL；氧化剂包括但不限于臭氧、双氧水、高锰酸钾、二氧化锰、过氧乙酸、过氧化氢异丙苯；（2）向粗品溶液中添加碱性物质，将生成的邻苯二甲酸转化成可溶于水的盐，静置分液，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤洗涤，干燥，过滤；碱性物质包括但不限于三乙胺、NN
‑
二异丙基乙胺，NN
‑
二甲基乙二胺、N
‑
甲基吗啉、氨水、碳酸铵、碳酸氢铵，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，碳酸氢钾、碳酸铯，碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾；（3）减压蒸馏，得到高纯度丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：于力强，刘志康，杜岭川，梅媛，周伟超，
申请(专利权)人：乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：