一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法，所述复方微丸胶囊由阿司匹林微丸和阿托伐他汀雷米普利微丸按比例加入润滑剂混合之后，充填胶囊，将阿司匹林微丸作为制剂单元Ⅰ，阿托伐他汀钙雷米普利微丸作为制剂单元Ⅱ，阿托伐他汀钙雷米普利微丸以空白丸芯为核心，先进行阿托伐他汀钙含药层包衣，包隔离层，然后进行雷米普利层包衣，最后进行遮光防潮层包衣进行四层包衣，从而从里到外分别形成阿托伐他汀钙层、隔离层、雷米普利层和遮光防潮层，每粒胶囊包含阿司匹林25~180mg，阿托伐他汀2.5~40mg，雷米普利2~20mg，阿司匹林微丸为肠溶微丸，阿托伐他汀雷米普利微丸为速释微丸。微丸为速释微丸。

【技术实现步骤摘要】
一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法


[0001]本专利技术属药物
，具体涉及一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法。

技术介绍

[0002]《中国心血管健康与疾病报告2020概要》显示，心血管病死亡是城乡居民总死亡首要原因，推算心血管病现患人数3.30亿，其中包括脑卒中1300万，冠心病1139万，高血压2.45亿，心血管疾病给人类带来新的严峻挑战。心血管病常见危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、代谢综合征、睡眠障碍等等，呈现多样化的发病诱因。
[0003]心脑血管疾病，如心梗和脑梗，有一个相同的病理基础：血液中，浓度升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL
‑
C)，可能会沉积于心脑等重要部位血管的壁内，并逐渐形成动脉粥样硬化性斑块。血管内的斑块糜烂或者破溃之后，有可能会进一步诱发凝血瀑布，最终大量血小板聚集在一起形成团块，形成血栓。如果血栓不处理，这个血栓团块很有可能会继续增大，直到完全堵塞血管，引发心血管疾病(中风、心绞痛等等)。
[0004]他汀类药物降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL
‑
C)可以预防心脑血管疾病，美国食品药品监督管理局数据显示，阿托伐他汀钙在其肾脏与肌肉不良事件报告率方面，安全性好于其他他汀类药物。虽然上市已经百年，阿司匹林是目前临床上动脉粥样硬化一、二级防治中应用最广泛的抗血小板药物。雷米普利是唯一被批准用于降低心肌梗死、脑卒中和心血管死亡危险性的普利类抗高血压药物。
[0005]三种药物(阿司匹林、阿托伐他汀钙和雷米普利)均常用于心脑血管疾病的预防以及维持治疗。SECURE研究结果表明：相比药物的联合治疗，固定复方制剂可以降低停药率，进而改善药物治疗依从性和连续性，血压、血脂、血糖的单一达标率都有提升。与单独服用这些药物相比，含有阿司匹林、阿托伐他汀和雷米普利的复方制剂能够降低心肌梗死后患者的临床相关的心血管事件复发。研究中使用到的药物Trinomia为复方制剂，其中含阿司匹林(100mg)、雷米普利(2.5、5或10mg)和阿托伐他汀(20或40mg)。其制剂形式为两片阿司匹林速释包衣片、一片或者两片阿托伐他汀钙速释包衣片和一片雷米普利速释包衣片，充填于明胶胶囊中。
[0006]此复方制剂中使用到的阿司匹林为速释包衣片，而国内常用的阿司匹林剂型为肠溶片。相对于肠溶片，阿司匹林速释片的胃出血风险高。而且此复合制剂为多片充填胶囊，需要使用到专用特殊设计的胶囊充填机，故相应制剂的制造成本和效率不高。而且Trinomia胶囊体积较大，不利于吞咽。

技术实现思路

[0007]本专利技术专利的目的是提供一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法，该复方微丸胶囊同时含阿司匹林、阿托伐他汀钙和雷米普利，这三种药物中，阿司匹林需要延迟释放，以保护胃黏膜，所以单独进行肠溶包衣作为一个制剂单元。阿托伐他汀钙和雷米
普利为速释释放，为合理利用制剂空间和增加生产效率，把阿托伐他汀钙和雷米普利制备到一个制剂单元中。
[0008]阿托伐他汀钙对光、温度、湿度、二氧化碳敏感，在酸性条件下容易降解，主要降解途径为β位的羟基跟ε位上的羧基形成内酯。雷米普利为偏酸性药物，对高温、潮湿、光照和压力敏感。在制备阿托伐他汀雷米普利微丸过程中，发现阿托伐他汀与雷米普利不相容，阿托伐他汀钙在酸性条件下降解严重，雷米普利在碱性条件下容易降解。
[0009]为解决以上问题，把阿托伐他汀钙和雷米普利分别设计在不同的包衣层中，并在阿托伐他汀钙包衣层和雷米普利包衣层之间设计隔离层，不仅解决了两种原料药不相容问题，而且在配制相应包衣液过程中，调制不同pH的包衣液，能够保证阿托伐他汀钙和雷米普利在制备过程中的稳定性。
[0010]目前市售产品的存在以下缺点：1、阿司匹林胃溶刺激性；2、多片填充效率低、成本高；3、体积较大，不利于吞咽。在复方微丸制备过程中存在以下问题：1、阿托伐他汀钙和雷米普利不相容；2、包衣过程中，包衣液中原料药不稳定；3、不同大小的微丸混合过程中出现分层，导致给药剂量不准确。
[0011]基于上述目的，本专利技术提供以下解决方案：一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊，由阿司匹林微丸和阿托伐他汀雷米普利微丸按比例加入润滑剂混合之后，充填胶囊，具体地，1.把阿司匹林设计成独立制剂单元Ⅰ(阿司匹林肠溶微丸)，阿托伐他汀钙和雷米普利制备成另外一个制剂单元Ⅱ(阿托伐他汀钙雷米普利微丸)。并且两个单元的微丸直径大小相近，制剂单元Ⅰ与制剂单元Ⅱ直径(D
50
)比为0.5～2，优选1.0，而且两个制剂单元的直径分为均为0.40～1.20mm，优选0.50～1.00mm。
[0012]2.在制剂单元Ⅱ中，以蔗糖丸芯为核心，进行四层包衣，从里到外分别为阿托伐他汀钙层、隔离层、雷米普利层和遮光防潮层。
[0013]本专利技术的目的是提供一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊的制备，其中包含阿司匹林肠溶微丸和阿托伐他汀钙雷米普利微丸。每粒胶囊包含阿司匹林25～180mg，阿托伐他汀2.5～40mg，雷米普利2～20mg。优选每粒胶囊包含阿司匹林100mg，阿托伐他汀5/10/20/40mg，雷米普利2.5/5/10mg。
[0014]本专利技术提供的阿司匹林微丸为肠溶微丸，阿托伐他汀雷米普利微丸为速释微丸。
[0015]本专利技术所述的复方微丸胶囊，由阿司匹林肠溶微丸和阿托伐他汀雷米普利微丸按比例加入润滑剂混合之后，充填胶囊。所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、虫白蜡等常用润滑剂，所述胶囊为明胶胶囊、淀粉胶囊、羟丙甲纤维素胶囊等常用胶囊。
[0016]本专利技术提供的阿托伐他汀雷米普利微丸以空白丸芯为基础，先进行阿托伐他汀钙含药层包衣，包隔离层，然后进行雷米普利层包衣，最后进行遮光防潮层包衣。
[0017]本专利技术所述的空白丸芯主要作用为包衣的种芯，种芯选自于蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、甘露醇丸芯、二氧化硅丸芯、淀粉蔗糖丸芯等，优选蔗糖丸芯和微晶纤维素丸芯，最优选蔗糖丸芯。所选用丸芯的粒径为0.1mm～0.80mm，优选0.250mm
‑
0.355mm。
[0018]本专利技术所述的阿托伐他汀钙含药层包衣液由阿托伐他汀钙、粘合剂、润湿剂、pH调节剂和溶剂组成。所述阿托伐他汀钙为三水合阿托伐他汀钙，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等常用粘合剂，所述润湿剂为聚山梨酯80、聚山梨酯
60、聚乙二醇6000、黄原胶、大豆卵磷脂、柠檬酸三乙酯等常用润湿剂，所述pH调节剂为稀盐酸、碳酸钙、稀氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或者碳酸氢钠溶液等常用pH调节剂，优选碳酸钙，所述溶剂选自纯化水、乙醇等常用溶剂。阿托伐他汀钙、粘合剂、润湿剂和pH调节剂的质量比为(5～20):6.7:0.9:(22～40)。
[0019]本专利技术所述的阿托伐他汀雷米普利微丸的隔离层包衣液由粘合剂、抗粘剂和溶剂组成，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等常用粘合剂，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊，其特征在于，由阿司匹林微丸和阿托伐他汀雷米普利微丸按比例加入润滑剂混合之后，充填胶囊，将阿司匹林微丸作为制剂单元Ⅰ，阿托伐他汀钙雷米普利微丸作为制剂单元Ⅱ，制剂单元Ⅰ与制剂单元Ⅱ直径（D
50
）比为0.5~2，而且两个制剂单元的直径均为0.40~1.20mm，阿托伐他汀钙雷米普利微丸以空白丸芯为核心，阿托伐他汀雷米普利微丸以空白丸芯为基础，先进行阿托伐他汀钙含药层包衣，包隔离层，然后进行雷米普利层包衣，最后进行遮光防潮层包衣进行四层包衣，从而从里到外分别形成阿托伐他汀钙层、隔离层、雷米普利层和遮光防潮层，每粒胶囊包含阿司匹林25~180mg，阿托伐他汀2.5~40mg，雷米普利2~20mg，阿司匹林微丸为肠溶微丸，阿托伐他汀雷米普利微丸为速释微丸；阿司匹林肠溶微丸以阿司匹林原料药或者阿司匹林丸芯为含药丸芯，含或者不含隔离层，然后进行肠溶层包衣。2.根据权利要求1所述预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊，其特征在于，制剂单元Ⅰ与制剂单元Ⅱ直径D
50
比为1.0，两个制剂单元的直径均为0.50~1.00mm；每粒胶囊包含阿司匹林100mg，阿托伐他汀5mg或10mg或20mg或40mg，雷米普利2.5mg或5mg或10mg。3.根据权利要求1或2所述预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)把阿司匹林肠溶微丸、阿托伐他汀雷米普利微丸和润滑剂加入到混合机中，混合均匀；(2)将上述混合后的微丸充填到胶囊中，所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅和虫白蜡中的一种或两种以上任意比例的混合物，所述胶囊为明胶胶囊、淀粉胶囊和羟丙甲纤维素胶囊中的一种。4.根据权利要求3所述所述预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊的制备方法，其特征在于，所述阿托伐他汀雷米普利微丸通过下述过程获得： (1)阿托伐他汀钙含药层包衣：先将阿托伐他汀钙使用粉碎机粉碎至D90≤0.01mm，把粘合剂和润湿剂加入到溶剂中，搅拌溶清，加入粉碎后阿托伐他汀钙和pH调节剂加入到粘合剂和润湿剂的混合溶液中，搅拌均匀后，过60目筛网，备用，把空白丸芯加入到流化床中，使用流化床进行阿托伐他汀钙含药层包衣得到阿托伐他丁钙微丸；(2)隔离层包衣：把粘合剂加入到溶剂中，搅拌溶清之后，加入抗粘剂，搅拌均匀后，得到隔离层包衣液，备用，把阿托伐他丁钙微丸加入到流化床中，使用流化...

【专利技术属性】
技术研发人员：于力强，杜阳森，骆献丽，陈晓英，付晓宁，刘文省，
申请(专利权)人：乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：