一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法,属于药物制剂技术领域。制备该冻干制剂的溶液由右雷佐生、盐酸和水按一定比例组成，其中右雷佐生的浓度为30~40mg/mL，溶液pH为1.6~2.0。还提供了一种制备右雷佐生冻干制剂的方法，在

【技术实现步骤摘要】
一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法

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[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法。

技术介绍
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[0002]恶性肿瘤是临床上常见的顽症之一，中国居民发病率仍呈上升趋势。多数抗肿瘤药物在治疗的同时，常伴有广泛的急性和蓄积性毒性，给病人带来痛苦，生存质量明显降低，如继续使用甚至会引起严重后果。蒽环类化疗药物包括多柔比星(DOX)、柔红霉素(DAU)、表柔比星(EPI)等抗肿瘤抗生素，这些药物对多种肿瘤具有较好的治疗效果，DOX被认为是治疗晚期乳腺癌的标准药物，但是，即使只用较低的剂量也可诱发短期及长期的心脏毒性，尤其是在积累剂量较高以后，因而临床使用受到限制。
[0003]右雷佐生在细胞内水解为螯合剂，再与细胞内的铁螯合，使三价铁离子与蒽环类抗肿瘤药物的复合物减少，防止自由基的形成而起效的。大量临床试验已证实，对于蒽环类药物引起的心肌损害，右雷佐生能提供有效的预防作用，不仅不影响化疗药物的抗癌活性，而且允许化疗药物给予较高的累积剂量。
[0004]右雷佐生现在已在全球多个国家上市，主要用于减少晚期乳腺癌患者在使用DOX治疗过程中引起的心肌毒性。
[0005]右雷佐生一般是通过静脉注射给药，其水溶液不稳定，需制成冻干制剂。
[0006]美国专利US4963551公开了一种可以在室温下保持的冻干制剂，按此专利中制成的冻干制剂为粉红色，中间有裂缝，水分高达6％。同时专利中指出使用传统的冻干方法，水分含量超过2％，冻干制品会形成结晶，建议冷藏保存。但是，过多的水分及紫外线可引起药物的降解，影响产品的稳定性。
[0007]在美国专利US4963551中的冻干法，冻结温度为+25
→‑
32℃，时间3小时，第一升华温度相对较低，最后达到的温度是10℃，时间较短为23小时。
[0008]WO93/07873专利认为在制备时必须避免紫外光的作用，冻干制品水分不超过2％，最好不超过1％，第一升温阶段至少在30小时以上，最好在40小时以上，而且第一阶段升华温度为30℃～40℃。第二阶段干燥时间16～25小时，温度为30℃～40℃。
[0009]WO93/07873专利认为冻干瓶的数量及冻干液的起始浓度改变并不影响冻干时间，但增大冻干瓶的体积或减少瓶中冻干液的体积会影响所需的冻干时间。降低干燥温度会延长干燥时间。例如：冻干瓶体积36mL，冻干液体积25mL，冻结温度为
‑
45℃～
‑
54℃，时间1～2小时，第一阶段干燥温度为10℃，则干燥时间增加50％，约60～75小时，第二阶段干燥温度28℃，则干燥时间增加15％，约19～28小时。
[0010]美国专利US4963551制备的制品颜色为淡红色，可室温保存，但水分高达6％。而WO93/07873专利所提供的制品虽为白色，水分在2％以下，以保证药物不降解，但该冻干方法的冻干时间较长。
[0011]由上述两篇专利可知，右雷佐生对光不稳定，且冻干制品的水分含量超过2％，冻
干制品会形成结晶，影响稳定性。
[0012]为提高右雷佐生冻干制剂的稳定性，专利CN1537535A中添加抗氧剂，专利CN103393609A中添加叔丁醇，专利CN108619153A中添加乙醇。

技术实现思路
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[0013]本专利技术的目的在于提供一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法。本专利技术提供的右雷佐生冻干制剂无需添加抗氧剂以及叔丁醇或乙醇，所制备样品水分低，稳定性优良，冻干周期短，可室温保存。另外，本专利比专利WO93/07873中所用冻干瓶体积小，且所用时间明显减少。
[0014]为实现上述目的，本专利技术提供一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法。
[0015]一种含有右雷佐生的冻干液，其是由右雷佐生、盐酸和注射用水组成的溶液。
[0016]所述溶液中右雷佐生的浓度为30～40mg/mL，优选33～37mg/mL，更优选35mg/mL。
[0017]所述溶液中盐酸的浓度为0.08～0.11mol/L，优选0.09～0.10mol/L。
[0018]所述含有右雷佐生的冻干液的配制方法，步骤如下：
[0019](1)加入占溶液总体积80％～90％的注射用水，控制注射用水温度不高于10℃(一般为5～10℃，下同)；
[0020](2)向步骤(1)的注射用水中加入盐酸，搅拌；
[0021](3)将右雷佐生加入上述步骤(2)所得溶液中，搅拌使溶解，测定溶液pH为1.6～2.0；
[0022](4)加入温度不高于10℃的注射用水至总体积，搅拌，经0.45μm、0.22μm滤芯过滤。
[0023]一种含有右雷佐生的冻干制剂的制备方法，步骤如下：将上述含有右雷佐生的冻干液装入西林瓶，设定导热油温度5℃，温度降至5℃
±
2℃后，将装有冻干液的西林瓶入箱，5℃保持1小时，然后30～40分钟内降温至
‑
55～
‑
60℃，在
‑
55～
‑
60℃保持4～5小时进行冻结；然后开启真空泵，真空度降至0.2mbar，
‑
25℃～15℃进行一次干燥，一次干燥时间60～70小时；最后再在0.15mbar、25～35℃继续解析干燥，干燥时间5～10小时，即得。
[0024]其中，一次干燥的具体过程如下：2小时由
‑
55～
‑
60℃升温至
‑
25℃并在
‑
25℃保温15小时，2小时由
‑
25℃升温至
‑
5℃并在
‑
5℃保温15～20小时，3小时由
‑
5℃升温至0℃并在0℃保温12～18小时，2小时由0℃升温至10～15℃并在10～15℃保温6～10小时。
[0025]其中，解析干燥的具体过程如下：1小时由10～15℃升温至25℃并在25℃保温2～4小时，1小时由25℃升温至35℃并在35℃保温1～4小时。
[0026]上述制备冻干制剂所用西林瓶体积25mL，冻干液液面高度为32～35mm。
[0027]本专利技术制得的含有右雷佐生的冻干制剂水分较低，小于1％，稳定性优良，且可室温保存。
具体实施方式：
[0028]以下实施例用于进一步详细描述本专利技术技术方案的细节。这些实施例仅是解释说明的目的，而不应视为对本专利技术保护范围的限制。
[0029]实施例1：
[0030]处方：
[0031]原辅料批处方浓度右雷佐生700g35mg/mL盐酸
注
180g0.09mol/L注射用水加水至20L/
[0032]注：盐酸浓度为37wt％，下同。
[0033]配制：
[0034]将注射用水温度降至5℃
‑
10℃，向配液罐中加入注射用水18L，加入浓盐酸180g(约为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有右雷佐生的冻干液，其特征在于，其是由右雷佐生、盐酸和注射用水组成的溶液，所述溶液中右雷佐生的浓度为30~40mg/mL，所述溶液中盐酸的浓度为0.08~0.11mol/L。2.根据权利要求1所述的含有右雷佐生的冻干液，其特征在于，所述溶液中右雷佐生的浓度为33~37mg/mL，所述溶液中盐酸的浓度为0.09~0.10mol/L。3.根据权利要求2所述的含有右雷佐生的冻干液，其特征在于，所述溶液中右雷佐生的浓度为35mg/mL。4.权利要求1至3任一所述含有右雷佐生的冻干液的配制方法，其特征在于，包括步骤：(1)加入占溶液总体积80%~90%的注射用水，控制注射用水温度不高于10℃；(2)向步骤（1）的注射用水中加入盐酸，搅拌；(3)将右雷佐生加入上述步骤（2）所得溶液中，搅拌使溶解；(4)加入温度不高于10℃的注射用水至总体积，搅拌，经0.45μm、0.22μm滤芯过滤。5.一种制备含有右雷佐生的冻干制剂的制备方法，其特征在于，将权利要求1至3任一所述的含有右雷佐生的冻干液装入西林瓶，设定导热油温度5℃，温度降至5℃
±
2℃后，将装有冻干液的西林瓶入箱，5℃保持1小时，然后30~40分钟内降温至
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55~
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60℃，在
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55~
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60℃保持4...

【专利技术属性】
技术研发人员：于力强，乔慧洁，郭旭光，张明，
申请(专利权)人：乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：