一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂及其制备方法，属于滴眼液制剂技术领域。该制剂是由地夸磷索钠、凝胶基质、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂和注射用水等原辅料组成。其凝胶基质优选泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，其生物粘附性和耐受性良好，对眼无刺激性、无致敏性，价格低廉。本发明专利技术所述的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂大大节约了生产成本，生产工艺简单，提升了眼用凝胶剂的舒适度，提高了生物利用度，药效时间延长，适合于工业化大生产。大生产。大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于滴眼液制剂工业领域，具体涉及一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]干眼症是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病，又称角结膜干燥症。主要表现为干燥性角结膜结膜炎、口腔干燥，并发结缔组织病。尽管近年来在阐述干眼症病理生理、发病机制方面的研究已取得了一定进展，但目前尚无统一的标准。当前由于视频终端的普及、环境污染、角膜接触镜佩戴、屈光手术和白内障人群的增加、人口老龄化等各类危险因素共同影响，角结膜上皮损伤发病率呈逐年增高的趋势。
[0003][0004]地夸磷索钠滴眼液是全球获准上市的首个P2Y2受体激动剂滴眼液，可通过激活结膜P2Y2受体而改善泪液的质和量，促进干眼患者自身泪液的分泌，从而在干眼患者中发挥其治疗作用。一项日本Ⅲ期临床研究表明，3%的地夸磷索钠滴眼液在干眼患者的治疗过程中疗效突出，安全性好，无明显的毒副作用，可用于长期治疗。
[0005]地夸磷索钠滴眼液属于溶液剂，滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1%，需要增加给药次数来提高生物利用度。目前市场上3%的地夸磷索钠滴眼液其用法用量为一般一次1滴，一日6次，使用繁琐，生物利用度低，患者顺应性较差。因此开发一种长效地夸磷索钠眼用制剂便成为一项极具挑战性的工作。
[0006]针对眼用溶液剂制剂的缺点与不足，温度敏感型眼用凝胶制剂可以很好的解决上述问题，其制剂在常温下为液体状态，通过眼部给药后形成凝胶，达到维持药物缓慢释放，眼部滞留时间延长，提高了生物利用度。目前CN109260146A专利中报道使用结冷胶为凝胶基质制备地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，由于结冷胶各个厂家质量参差不齐，差异较大，很难保证辅料的质量；CN112691080A专利中报道使用聚卡波非作为凝胶基质，该辅料价格昂贵，生产成本较高。
[0007]目前市场上还没有一种地夸磷索钠眼用凝胶剂产品上市，针对地夸磷索钠眼用制剂现有技术的缺点与不足，本专利技术提供一种泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为凝胶基质的地夸磷索钠眼用凝胶剂药物组合物及其制备方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂及其制备方法。
[0009]本专利技术提供了一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，该制剂在常温下为液体状态，通过眼部给药后形成凝胶，达到了维持药物缓慢释放，眼部滞留时间延长，减少了患者使用次数，提高了生物利用度。
[0010]本专利技术提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂具体是由地夸磷索钠、凝胶基
质、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂和注射用水组成。
[0011]本专利技术提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中地夸磷索钠的浓度为10g/L~50g/L，渗透压调节剂浓度为5g/L~15g/L，凝胶基质浓度为200g/L~280g/L，防腐剂浓度为0.05g/L~0.1g/L，凝胶剂的pH范围为7.2~7.8，必要时加入pH调节剂进行调节，地夸磷索钠的含量优选20g/L~40g/L，更优选30g/L。
[0012]本专利技术提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中，凝胶基质具体为卡波姆、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、木葡聚糖、聚维酮K30、羟乙基纤维素、结冷胶、和海藻酸钠中的一种或两种以上任意比例的混合物；凝胶基质优选卡波姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和木葡聚糖中的一种或两种以上任意比例的混合物，更优选为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，其浓度范围为250g/L~270g/L的泊洛沙姆407、10g/L~20g/L的泊洛沙姆188。
[0013]本专利技术对所使用的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188分别考察了其相转变温度，发现泊洛沙姆407和泊洛沙姆188不同的浓度对凝胶温度有显著影响。根据中心复合设计原理设计因素水平，测得理想的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶经人工模拟泪液稀释前后的相变温度T1≥25℃，T2≤34℃。
[0014]本专利技术所配制的温度敏感型原位凝胶在室温（25℃）时候为可流动的液体，温度上升至32℃后形成凝胶。
[0015]本专利技术所使用的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188其生物粘附性和耐受性良好，对眼无刺激性、无致敏性，价格低廉。
[0016]本专利技术提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中渗透压调节剂具体包括氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、甘露醇、丙二醇、山梨醇和甘油中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选为氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、硼酸和甘露醇中的一种或两种以上任意比例的混合物，更优选为氯化钠和甘露醇中的一种或两种，凝胶剂中，氯化钠的浓度为3.5~5g/L，甘露醇的浓度为0~9g/L。
[0017]本专利技术提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其渗透压摩尔浓度为270~320mOsm/Kg，黏度为1000~10000mPa.s。
[0018]本专利技术提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中防腐剂具体包括苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定，优选为苯扎氯铵。
[0019]本专利技术提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中pH调节剂具体包括稀盐酸、氢氧化钠、枸橼酸
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枸橼酸钠缓冲盐、醋酸
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醋酸钠缓冲盐等其中一种或多种，优选为稀盐酸和氢氧化钠。
[0020]本专利技术提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其pH范围为7.2~7.8。
[0021]本专利技术提供的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂的制备方法，具体包括以下步骤：1）将精密称取处方量的凝胶基质加入适量注射用水中，搅拌湿润，然后放入冰箱直至充分溶胀，得到空白凝胶溶液；2）将精密称取处方量的地夸磷索钠、渗透压调节剂、防腐剂依次加入适量30℃注射用水中溶解至完全；3）将步骤2）中的溶液加入到步骤1）中混合均匀，检测其pH值，如有必要使用pH调节剂调节pH值至7.2~7.8；
4）加30℃注射用水定容至全量，依次使用0.45μm和0.22μmPTFE微孔滤膜过滤，分装，即得。
[0022]本专利技术所制备的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其中对微孔滤膜材质的筛选具体包括PTFE、MCE、尼龙、PES、PVDF等其中的一种，经过试验验证，最终确定选用0.45μm和0.22μm PTFE微孔滤膜过滤。
[0023]本专利技术使用的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188其生物粘附性和耐受性良好，对眼无刺激性、无致敏性，价格低廉。使用其制备的地夸磷索钠眼用凝胶剂大大节约了生产成本，生产工艺简单，提升了眼用凝胶剂的舒适度，提高了生物利用度，药效时间延长，适合于工业化大生产。
附图说明
[0024]图1为实施例1~4地夸磷索钠释放曲线累计释放度（%）图。
具体实施方式
[0025]为便于理解，接下来结合具体实施例可以对本专利技术进行进一步详细描述，以下描述均本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂是由地夸磷索钠、凝胶基质、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂和注射用水组成，所述凝胶剂中地夸磷索钠的浓度为10g/L~50g/L，渗透压调节剂浓度为5g/L~15g/L，凝胶基质浓度为200g/L~280g/L，防腐剂浓度为0.05g/L~0.1g/L，凝胶剂的pH范围为7.2~7.8，必要时加入pH调节剂进行调节；所述凝胶基质为卡波姆、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、木葡聚糖、聚维酮K30、羟乙基纤维素、结冷胶和海藻酸钠中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、甘露醇、丙二醇、山梨醇和甘油中的一种或两种以上任意比例的混合物，所述防腐剂为苯扎氯铵和葡萄糖酸氯己定中的一种或两种任意比例的混合物；所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、枸橼酸
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枸橼酸钠缓冲盐或醋酸
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醋酸钠缓冲盐。2.根据权利要求1所述的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其特征在于，所述地夸磷索钠的含量20g/L~40g/L。3.根据权利要求1所述的地夸磷索钠眼用温度敏感型凝胶剂，其特征在于，所述凝胶基质为卡波姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、木葡聚糖中的一种或两种以上任意比例...

【专利技术属性】
技术研发人员：王娇娇，程永超，张霞，郭欲晓，王庆鹏，尚云飞，
申请(专利权)人：乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：