一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用技术

本申请公开一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用，属于生物医药技术领域，所述抗肿瘤药物卡博替尼杂质，其结构式如下：

Carbotinib impurity, its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用
本专利技术属于生物医药领域，具体技术涉及一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用。
技术介绍
苹果酸卡博替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制药，可有效抑制肝细胞生长因子受体、血管内皮生成因子受体、干细胞生长因子受体、酪氨酸激酶受体、FMS样酪氨酸、AXL及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2的酪氨酸激酶活性。以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用。上述受体异常表达在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用，包括抑制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用，可杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管新生，促进恶性细胞的大量凋亡，减少肿瘤的侵袭和转移、减少肿瘤和内皮细胞的增殖、减缓骨转移病灶的进展、抑制肿瘤的血管形成。临床试验结果显示，卡博替尼对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率，可缩小甚至消除骨转移病灶，对转移性甲状腺髓样癌(MTC)有显著疗效。2012年FDA批准卡博替尼用于治疗甲状腺髓样癌以来，该产品在不断扩大适应症，直至2019年1月14号美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗，有胶囊和片剂两种剂型。药品的有效成分的含量是反应药物纯度的重要标志，药品中杂质会直接影响药品中活性成分的含量，还可能会引起非活性的毒副作用，为确保安全用药，药物治疗标椎对药物有效成分的纯度和杂质限度都有明确的规定。在该化合物合成过程中专利技术人多次观察到有HPLC含量超高0.1%的未知峰出现，将该未知化合物分离后，液质分析该杂质分子离子峰为M+H+=687.3，核磁送检H1-NMR(400M,DMSO-d6),δ:1.512(s,4H),3.952(d,12H),6.458(d,2H),7.260(d,2H),7.400(s,2H),7.519(s,2H),7.802(d,2H),8.492(d,2H),10.190(s,2H).结合分子量及反应过程，通过进一步调研苹果酸卡博替尼的合成路线，结合该化合物的结构确证信息，确认该化合物为卡博替尼的合成过程中存在环丙基二羧酸的二取代的化合物II。此化合物目前无相关报道，为新化合物分子，与成品有相似的官能团，对苹果酸卡博替尼的质量研究有较大的影响。因此，需制备杂化合物Ⅱ，用于对苹果酸卡博替尼的原料药及其制剂的质量进行有效的研究控制。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质、其制备方法及应用，对苹果酸卡博替尼的原料药及其制剂的质量控制提供新的帮助。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质，其结构式如下：中文名称：N，N'-双(4-(6,7-二甲氧喹啉-4-氧基)苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺，简称化合物Ⅱ，后用化合物Ⅱ代指该化合物。同时本专利技术还提供了上述化合物的合成方法，合成步骤如下：（1）将环丙烷羧酸、缚酸剂溶于溶剂中，由缩合剂活化后加入对氨基苯酚，发生缩合反应得到化合物c：（2）将化合物c溶于溶剂中，加入碱与之成盐后加入化合物d，进行取代反应，得到目标化合物Ⅱ：。上述合成过程中：步骤（1）中，1,1-环丙基二羧酸与对氨基苯酚的缩合反应缩合剂选自6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HCTU）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU），2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）和1-羟基苯并三唑（HOBt）中的一种，进一步优选为HCTU。步骤（1）中，所选溶剂为四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷等极性溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷，更优选为四氢呋喃。步骤（1）中，缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺等三级胺或碳酸钠，碳酸钾等无机碱，优选二异丙基乙胺（DIPEA）。步骤（1）中，反应温度为15~40℃，优选为20~40℃，更优选为35~40℃。步骤（1）中，缩合剂与环丙烷二羧酸、二异丙基乙胺、对氨基苯酚的摩尔比为1:（2~4）:（3~5）:（2~5），优选1:2.6:2.8:2.4。步骤（2）中溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、二甲亚砜中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）。步骤（2）中，所选碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，碳酸钾等。优选叔丁醇钠，叔丁醇钾；更优选叔丁醇钾。步骤（2）中，化合物c、碱、化合物d的摩尔比为1:（3~8）:（2~5），优选为1:4.0:2.4。步骤（2）中，反应温度为80~150℃，优选为90~110℃，更优选为90~100℃。步骤（2）中，反应完成后，加入步骤（2）溶剂质量1.5~2倍的纯化水进行析晶8~16h，过滤，加入目标化和物Ⅱ粗品，所述粗品进行精制得到目标化和物Ⅱ精品，所述精制的具体过程如下：向化和物Ⅱ粗品加入四氢呋喃并加热至35~55℃溶解，保温20~40分钟，加入化和物Ⅱ粗品质量5%的活性炭，继续搅拌20~40分钟；降至室温，滴加纯化水，化合物Ⅱ粗品、四氢呋喃和纯化水的质量比为1:（5~8）:（6~12）；室温搅拌结晶5~8小时，过滤，用质量比1:1纯化水和四氢呋喃混合溶液洗涤，干燥（优选50℃鼓风干燥10小时以上），得目标化合物Ⅱ精品。上述抗肿瘤药物卡博替尼杂质在苹果酸卡博替尼原料药及其制剂的质量控制中的应用。将上述抗肿瘤药物卡博替尼杂质用于苹果酸卡博替尼原料药及其制剂的杂质检测过程中，所述杂质检测过程是通过液相色谱检测得出杂质浓度与液相色谱的积分面积之间的关系，判断杂质在苹果酸卡博替尼原料药及其制剂中的含量，其中所述液相色谱检测的过程中液相色谱的检测条件为：色谱柱：AgilentZORBAXEclipseC18，4.6×250mm，5μm；以0.01mol/L碳酸氢铵溶液和乙腈体积比98:2为流动相A，以乙腈、甲醇体积比70:30为流动相B；检测波长为243nm；柱温为40℃；流速为1.2ml/min；按表1进行梯度洗脱。该方法以较高的收率首次制得了未见报道的化合物Ⅱ，该化合物为抗肿瘤药物卡博替尼杂质谱重要的组成部分，对卡博替尼的有关物质研究提供了及未知杂质的结构确认提供了有效的依据。经过对化合物Ⅱ的精制，该方法可以得到纯度较好的目标化合物，可进行适量的放大，化合物Ⅱ进行含量标定后，可更对卡博替尼中该杂质的含量进行更准确的测定。附图说明图1为化和物Ⅱ的H1-NMR图谱；图2为化和物Ⅱ的LC-MS图谱。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术、优点更加清楚，下面将结合本专利技术具体实施例对本专利技术涉及的技术方案进行清楚、完整地描述，对于本
的研究人员来说，在不脱离本专利技术实施例原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进之处也视为本专利技术实施例的保护范围。一、化合物Ⅱ的合成具体实例：实施例1：将1.0g本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质，其特征在于，其结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物卡博替尼杂质，其特征在于，其结构式如下：

。


2.权利要求书1所述抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，该杂质通过如下步骤得到：
（1）将环丙烷羧酸、缚酸剂溶于溶剂中，由缩合剂活化后加入对氨基苯酚，发生缩合反应得到化合物c：



（2）将化合物c溶于溶剂中，加入碱与之成盐后加入化合物d，进行取代反应，得到目标化合物Ⅱ：

。


3.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，1,1-环丙基二羧酸与对氨基苯酚的缩合反应缩合剂选自HCTU、HBTU，HATU和HOBt中的一种，缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺、碳酸钠或碳酸钾，所选溶剂为四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜与二氯甲烷中的一种或两种以上任意比例的混合物。


4.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，反应温度为15~40℃，缩合剂与环丙烷二羧酸、缚酸剂、对氨基苯酚的摩尔比为1:（2~4）:（3~5）:（2~5）。


5.根据权利要求4所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述反应温度为35~40℃，缩合剂与环丙烷二羧酸、缚酸剂、对氨基苯酚的摩尔比为1:2.6:2.8:2.4。


6.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物卡博替尼杂质的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：席元，骆献丽，刘帅，刘洋，王振卫，付晓宁，
申请(专利权)人：乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41