一种盐酸厄洛替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其使用3，4-二羟基苯甲醛(化合物Ⅰ)为起始原料，经醛基转化成氰基，侧链烷氧基化，硝化，氰基水解，硝基还原，成环成盐等6步反应，制得盐酸厄洛替尼。该合成方法起始物料简单廉价易得，相对于现有的先闭环再氯化最后氨化的路线，步骤减少，收率提高，反应过程易操作，制备周期较短，同时也避免了具有腐蚀性的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂的使用，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(即盐酸厄洛替尼)的制备方法。
技术介绍
癌症是人类健康的第一大杀手，肺癌又是发病率和死亡率增长最快，对人类健康最具威胁性的恶性肿瘤之一，作为肺癌的一个分支，非小细胞肺癌则占肺癌总数的80％，是最为常见的肺癌。盐酸厄洛替尼(Erlotinib)商品名特罗凯是一种分子靶向治疗药物，可通过抑制人体细胞内表皮生长因子(EGFR)上酪氨酸激酶的活性，进而达到抗肿瘤的作用，能有效提高患者的带瘤生存率。该药由美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年11月19日批准上市，用于治疗既往化疗失败的局部进展性或转移性非小细胞肺癌患者。中国食品药品监督管理局也于2006年4月6日批准该药上市。其化学名称为：4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐，化学结构式如下：目前该化合物的合成方法如下：美国辉瑞公司在US5747498A中首次报道了如下步骤：该反应路线优点在于用侧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1)以3，4‑二羟基苯甲醛为原料，与盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠反应将醛基转化为氰基得到化合物Ⅰ；2)化合物Ⅰ和2‑氯乙基甲基醚在碱和催化剂作用下反应得到化合物Ⅱ；3)化合物Ⅱ在混酸中硝化得到化合物Ⅲ；4)化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；5)化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ；6)化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔在催化剂下环化得到盐酸厄洛替尼；合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)以3，4-二羟基苯甲醛为原料，与盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠反应将醛基转化为
氰基得到化合物Ⅰ；
2)化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚在碱和催化剂作用下反应得到化合物Ⅱ；
3)化合物Ⅱ在混酸中硝化得到化合物Ⅲ；
4)化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；
5)化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ；
6)化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔在催化剂下环化得到盐酸厄洛替尼；
合成路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，3，4-二羟基苯甲醛、盐
酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠的摩尔比为1：1～2：2～4，反应温度25～100℃，反应时间3～
6小时；反应的溶剂为甲酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，反应的溶剂为二甲基甲酰
胺或二甲亚砜；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基
胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸
与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70℃。
5.如权利要求1所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙松，孙运贝，陈庆军，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37