一种盐酸厄洛替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其使用3，4-二羟基苯甲醛(化合物Ⅰ)为起始原料，经醛基转化成氰基，侧链烷氧基化，硝化，氰基水解，硝基还原，成环成盐等6步反应，制得盐酸厄洛替尼。该合成方法起始物料简单廉价易得，相对于现有的先闭环再氯化最后氨化的路线，步骤减少，收率提高，反应过程易操作，制备周期较短，同时也避免了具有腐蚀性的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂的使用，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(即盐酸厄洛替尼)的制备方法。
技术介绍
癌症是人类健康的第一大杀手，肺癌又是发病率和死亡率增长最快，对人类健康最具威胁性的恶性肿瘤之一，作为肺癌的一个分支，非小细胞肺癌则占肺癌总数的80％，是最为常见的肺癌。盐酸厄洛替尼(Erlotinib)商品名特罗凯是一种分子靶向治疗药物，可通过抑制人体细胞内表皮生长因子(EGFR)上酪氨酸激酶的活性，进而达到抗肿瘤的作用，能有效提高患者的带瘤生存率。该药由美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年11月19日批准上市，用于治疗既往化疗失败的局部进展性或转移性非小细胞肺癌患者。中国食品药品监督管理局也于2006年4月6日批准该药上市。其化学名称为：4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐，化学结构式如下：目前该化合物的合成方法如下：美国辉瑞公司在US5747498A中首次报道了如下步骤：该反应路线优点在于用侧链烷氧基化将羟基保护，避免了保护和去保护的步骤，使用氧化铂催化还原硝基，收率高，反应路线也较短；缺点是使用了高污染的卤化试剂和昂贵的铂催化剂，反应温度也较高，并且使用了硅胶色谱柱纯化，这些缺点都不利于工业化。为了克服现有技术中的缺点，VITTALMALLYA科学研究基金会在WO2007138613A2中公开了一种喹唑啉成环同时与3-氨基苯乙炔一步缩合的制备方法，路线如下：该方法避免使用昂贵的氧化铂和环化中较高的温度，同时还避免使用氢气和柱色谱，然而使用的铁粉还原效率低，使用了较强的路易斯酸，使后续处理繁琐，污染严重，尤其是多步反应的合并，对药品生产中的过程控制和成品的质量保证均增加难度。类似的方案还记载在WO2007138612、CN102887862A、CN102584719A中。上海百灵医药科技有限公司在CN101463013C中报道了如下路线：该合成路线条件温和，缺点是使用了高污染的卤化试剂。欧美嘉股份有限公司在CN101863844B(申请日2009年4月)中公开了如下的路线：目前厄洛替尼的合成方法尽管很多，但合成路线大同小异，基本都通过侧链烷氧基化、关环反应和芳胺亲核取代反应三个反应过程，不同的是这些反应过程的先后顺序；但都存在合成路线过于繁琐或生产成本高的问题，且喹唑啉母核的缩合是通过其氯代物来实现的，由于氯代反应必须涉及三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，对环境有害。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收率的新的盐酸厄洛替尼的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸厄洛替尼的新合成方法，以解决现有技术中合成路线过于繁琐、生产成本高、对环境有害等问题，该合成方法工艺相对简单、原料易得、操作可控，收率及纯度较高，且对环境友好，适合工业化生产。本专利技术的技术方案如下：一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1)以3，4-二羟基苯甲醛为原料，与盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠反应将醛基转化为氰基得到化合物Ⅰ；2)化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚在碱和催化剂作用下反应得到化合物Ⅱ；3)化合物Ⅱ在混酸中硝化得到化合物Ⅲ；4)化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；5)化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ；6)化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔在催化剂下环化得到盐酸厄洛替尼；合成路线如下：优选的，步骤1)中，反应的溶剂为甲酸，3，4-二羟基苯甲醛、盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠的摩尔比为1：1～2：2～4，反应温度25～100℃，反应时间3～6小时。优选的，步骤2)中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲亚砜；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。优选的，步骤3)中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70℃。优选的，步骤4)中，反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷；氧化试剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、过硼酸钠或过硼酸钾，更优选为过氧化氢或过硼酸钠。更进一步的，步骤4)中，反应中还加入了相转移催化剂，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵。优选的，步骤5)中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；催化剂为2％-20％含量的钯炭；还原试剂为氢气、甲酸、甲酸铵、铁粉、锌粉或保险粉。优选的，步骤6)中，反应的溶剂为水、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈；所述原酸酯为原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯。优选的，步骤6)中，所述催化剂为Keggin型杂多酸或负载型Keggin型杂多酸盐，催化剂的摩尔用量为化合物Ⅴ的摩尔用量的0.03％～1％。所述化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔的投料摩尔比为1：1.0～2.0：1.0～3.0。本专利技术中，Keggin型杂多酸催化剂具有低挥发性，低腐蚀性、无毒、容易制备、可循环使用且具有很好的稳定性等优点，且是一种强的Bronsted酸，并且与其他的无机质子酸相比，杂多酸催化剂的酸性位更易于控制。试验表明，在相同反应条件下，Keggin型杂多酸类循环催化剂使用10次后，其催化反应的转化率基本不变。Keggin型磷钼钒杂多酸的通式为H3+nPMo12-nVnO40·nH2O(n＝1，2，3，4)，对于不同钒数目的杂多酸H4PMo11V1O40·nH2O、H5PMo10V2O40·nH2O、H6PMo9V3O40·nH2O、H7PMo8V4O40·nH2O，可市场购买或按文献(朱杨青.磷钨钒杂多酸阻聚性能及应用研究.黑龙江省齐齐哈尔市:齐齐哈尔大学，2011.)的方法合成。本专利技术中使用的杂多酸催化剂还可以采用负载型Keggin型杂多酸盐催化剂代替，杂多酸阴离子为Keggin结构的杂多钼酸盐，杂原子为P或As，抗衡阳离子为H或Cs，负载的载体可以为脱铝USY分子筛、MCM-41分子筛或者离子交换树脂等。相对于现有技术，本专利技术具有以下的有益效果：(1)以简单廉价易得的3，4-二羟基苯甲醛为起始原料，首先用侧链烷氧基化将羟基保护，这样既引入了重要片段，又有保护羟基的作用；具有简化操作、降低成本的优点。(2)本专利技术在步骤4)化合物Ⅳ的合成中采用相转移催化剂，促进反应进度，提高收率至96％以上。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1)以3，4‑二羟基苯甲醛为原料，与盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠反应将醛基转化为氰基得到化合物Ⅰ；2)化合物Ⅰ和2‑氯乙基甲基醚在碱和催化剂作用下反应得到化合物Ⅱ；3)化合物Ⅱ在混酸中硝化得到化合物Ⅲ；4)化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；5)化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ；6)化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔在催化剂下环化得到盐酸厄洛替尼；合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)以3，4-二羟基苯甲醛为原料，与盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠反应将醛基转化为
氰基得到化合物Ⅰ；
2)化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚在碱和催化剂作用下反应得到化合物Ⅱ；
3)化合物Ⅱ在混酸中硝化得到化合物Ⅲ；
4)化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；
5)化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ；
6)化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔在催化剂下环化得到盐酸厄洛替尼；
合成路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，3，4-二羟基苯甲醛、盐
酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠的摩尔比为1：1～2：2～4，反应温度25～100℃，反应时间3～
6小时；反应的溶剂为甲酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，反应的溶剂为二甲基甲酰
胺或二甲亚砜；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基
胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸
与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70℃。
5.如权利要求1所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙松，孙运贝，陈庆军，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37