一种制备盐酸厄洛替尼的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备盐酸厄洛替尼的方法，具体涉及到通过Dimroth重排构筑厄洛替尼的合成方法。本方法是以2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、二甲氧基亚甲基胺基化合物和间氨基苯乙炔为原料，一锅法制备出盐酸厄洛替尼。本发明专利技术工艺稳定，反应条件温和，易于放大投料，且后处理操作简单，产品易于分离纯化，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产盐酸厄洛替尼。

【技术实现步骤摘要】
(一）
： 本专利技术涉及医药合成
，特别是。 (二）
技术介绍
： 厄洛替尼，又称盐酸厄洛替尼，化学名为N-(3-乙炔苯基）_[6, 7-二（2-甲氧基 乙氧基）]喹唑啉-4-胺盐酸盐（化合物I)。厄洛替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂（EGFR-TK)，通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分， 抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的 HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。厄洛替尼选择性强，毒副作用小，可用于 治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，由Gen etech、0SI、R〇Che 三家公司共同开发，Roche公司生产。2004年11月获得美国FDA批准，2005年9月在欧盟 获批上市，2006年在中国上市。

【技术保护点】
一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于步骤如下：(1)缩合反应：二甲氧基亚甲基胺基化合物(化合物9)与间氨基苯乙炔(化合物8)缩合得到(E)‑N’‑(3‑乙炔基苯基)‑N,N‑取代甲酰胺亚胺(化合物10)；其中，二甲氧基亚甲基胺基化合物为4‑(二甲氧基亚甲基)吗啡啉、1‑(二甲氧基亚甲基)哌啶或1‑(二甲氧基亚甲基)吡咯烷或N‑(二甲氧基亚甲基)‑N‑甲基苯胺。(2)环化反应：(E)‑N’‑(3‑乙炔基苯基)‑N,N‑取代甲酰胺亚胺(化合物10)与2‑氨基‑4，5‑双(2‑甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)反应生成厄洛替尼游离碱，与盐酸成盐重结晶后得到盐酸厄洛替尼。

【技术特征摘要】
1. 一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于步骤如下： (1) 缩合反应：二甲氧基亚甲基胺基化合物（化合物9)与间氨基苯乙炔（化合物8)缩 合得到（E)-N'-(3-乙炔基苯基）-N，N-取代甲酰胺亚胺（化合物10);其中，二甲氧基亚甲 基胺基化合物为4-(二甲氧基亚甲基）吗啡啉、1-(二甲氧基亚甲基）哌啶或1-(二甲氧基 亚甲基）吡咯烷或N-(二甲氧基亚甲基）-N-甲基苯胺。 (2) 环化反应：(Ε) -Ν' - (3-乙炔基苯基）-N，N-取代甲酰胺亚胺（化合物10)与2-氨 基-4,5-双（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈（化合物11)反应生成厄洛替尼游离碱，与盐酸成 盐重结晶后得到盐酸厄洛替尼。2. 根据权利要求1所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤（1)缩 合反应的具体操作为：向反应瓶中依次加入间氨基苯乙炔（化合物8)、二甲氧基亚甲基胺 基化合物（化合物9)和反应溶剂，搅拌均匀后加入酸催化剂，然后升温至80?120°C反应 1?5h，得到（E)-N'-(3-乙炔基苯基）-N，N-取代甲酰胺亚胺（化合物10);二甲氧基亚甲 基胺基化合物（化合物9)为4-(二甲氧基亚甲基）吗啡啉、1-(二甲氧基亚甲基）哌啶或 1-(二甲氧基亚甲基）吡咯烷和N-(二甲氧基亚甲基）-N-甲基苯胺。3. 根据权利要求1所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤（2)环化 反应的具体操作为：步骤（1)缩合反应反应完毕后，依次加入2-氨基-4, 5-双（2-甲氧基 乙氧基）苯甲腈（化合物11)和乙酸，保温搅拌2?12h;反应完毕后降温到10?25°C，用 浓氨水调节pH = 8?10,析出固体，收集的固体用有机溶剂重结晶，然后在醇类溶剂中与盐 酸反应得到盐酸厄洛替尼，收率为50?65%，HPLC纯度>99. 5%。4. 根据权利要求2所述一种制备盐酸厄洛...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯·盖吉，李九远，刘志清，李常峰，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，凯莱英生命科学技术天津有限公司，天津凯莱英制药有限公司，凯莱英医药化学阜新技术有限公司，吉林凯莱英医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12