厄洛替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种厄洛替尼中间体的制备方法，具体步骤为：1)将香兰素溶解在有机溶剂I中，加三氯化铝，滴加吡啶，反应得ELTA；2)将ELTA溶解在有机溶剂II中，加入2-氯乙基甲基醚、碳酸钾和相转移催化剂，反应得ELTB；3)将ELTB投入水中，加入碱、高锰酸钾反应得ELTC；4)在甲醇中滴加浓硫酸，将ELTC加入该反应体系，反应得ELTD；5)在浓硝酸中滴加浓硫酸混合，将ELTD溶解在有机溶剂IV中，在反应体系中滴加配好的混酸，反应得ELTE；6)在有机溶剂V中投入ELTE、铁粉和氯化铵，滴加浓盐酸，反应得ELTF；7)在有机溶剂VI中加入ELTF、原甲酸三甲酯、乙酸铵，反应得到产品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域，特别涉及一种厄洛替尼重要中间体一一6,7，_二(2-甲 氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。
技术介绍
厄洛替尼是一种抗癌药物，6,7，_二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮是合成厄洛替 尼的重要中间体。 美国辉瑞公司和0SI公司于1995年在W09630347A1中首次报道了如下合成方法： ^ v u v IM 该方法的缺点是使用昂贵的铂催化剂，H2中加压反应，关环反应温度高，这些缺点 都不利于工业化生产。 日本宇部兴产株式会社于2004年在CN1860105A1中报道如下合成方法： 此专利与辉瑞发表的专利区别在于关环时，使用2-氨基-4,5_二（2-甲氧基乙氧 基)苯甲酸乙酯，原甲酸甲酯和乙酸铵在甲醇回流反应，避免了高温反应，但是硝基还原还 是使用铂催化加氢，不适用于生产。 专利CN101463013A于2007年报道如下合成方法：但是该工艺中氧烷基化需要在DMS0中回流反应，条件太苛刻；硝化还原用钯碳催 化加氢，成本高。 > 1H
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对以上技术问题，提供一种选择性好、反应杂质少、产率高且 安全稳定的制备厄洛替尼重要中间体一6，7，-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法。 本专利技术的技术方案如下： -种，由原料香兰素依次经过脱甲氧基、进行氧烷基 化、氧化成羧酸、酯化、硝化、还原、关环得到，反应方程式如下：[00151 具体步骤为： 1)将香兰素溶解在有机溶剂I中，然后加入无水三氯化铝，滴加吡啶，反应得中间 体ELTA; 2)将中间体ELTA溶解在有机溶剂II中，然后加入2-氯乙基甲基醚、碳酸钾和相转 移催化剂，反应得中间体ELTB; 3)将中间体ELTB投入水中，加入碱、高锰酸钾反应得中间体ELTC; 4)在甲醇中滴加浓硫酸，将中间体ELTC加入该反应体系中，反应得中间体ELTD; 5)在浓硝酸中滴加浓硫酸混合备用，将中间体ELTD溶解在有机溶剂IV中，在反应 体系中滴加配好的混酸，反应得中间体ELTE; 6)在有机溶剂V中投入中间体ELTE、铁粉和氯化铵，滴加浓盐酸，反应得中间体 ELTF； 7)在有机溶剂VI中加入中间体ELTF、原甲酸三甲酯、乙酸铵，反应得到产品。上述，具体步骤为： 1)将香兰素溶解在有机溶剂I中，控制温度在0~10°C，然后加入无水三氯化铝，在 0~20°C条件下滴加吡啶，反应完后将反应液温度控制在室温，淬灭反应，静置分层，萃取， 洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏后得到的固体打浆，过滤，淋洗滤饼，干燥得中间体ELTA; 2)将中间体ELTA溶解在有机溶剂II中，然后加入2-氯乙基甲基醚、碳酸钾和相转 移催化剂，氮气下反应，反应完后过滤，用有机溶剂III淋洗滤饼，得到滤液，滤液减压浓缩， 向浓缩液中加入有机溶剂III，降至室温，用碱溶液洗，分出有机相，水洗，干燥，减压浓缩， 得中间体ELTB; 3)将中间体ELTB投入水中，搅拌下降温至0~10°C，加入碱、溶解，控制温度在0~ 10°c的条件下，加入高锰酸钾并搅拌，然后升温至40~60°C保温反应;反应完后热过滤，洗 涤滤饼，将滤液降温至-5~10°C并控温-5~10°C滴加酸调节pH值至1.8-2.2,析晶，固体保 温-5~0°C搅拌，过滤，淋洗固体，减压干燥，得中间体ELTC; 4)控制温度在0~10 °C下在甲醇中滴加浓硫酸，将中间体ELTC加入该反应体系中， 升温回流反应，反应液减压浓缩，向残余物中加水，降温至室温，萃取，水洗，干燥，中间体 ELTD； 5)控制温度在0~10°C下在浓硝酸中滴加浓硫酸混合备用，将中间体ELTD溶解有 机溶剂IV中并控温0~10°C，在反应体系中滴加配好的混酸，升温至40~60°C反应;反应完 后降温至0~10°C，加水分层，用有机溶剂IV萃取，水洗，干燥，过滤，蒸馏，得中间体ELTE; 6)在有机溶剂V中投入中间体ELTE、铁粉和氯化铵，氮气保护下滴加浓盐酸，升温 至70~90°C回流反应，反应完后降温至30~40°C，过滤，滤饼用有机溶剂V润洗;滤液浓缩至 干，得中间体ELTF; 7)在有机溶剂VI中加入中间体ELTF、原甲酸三甲酯、乙酸铵，回流反应，反应完全 后，冷却至50~60°C，加入有机溶剂VI，保温搅拌，冷却，搅拌，过滤，得到产品。 作为优选地，步骤1)中，所述有机溶剂I为氯仿或者二氯甲烷，所述香兰素、三氯化 铝、吡啶的摩尔配比为1:1~2:3~5。 作为优选地，步骤2)中，所述有机溶剂II为二甲基甲酰胺，反应温度为105~110 °C，反应时间为13~14h;所述有机溶剂III为乙酸乙酯或二氯甲烷，碱溶液为氢氧化钠或者 氢氧化钾溶液；所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵或者四丁基溴化铵；所述中间体 ELTA、2-氯乙基甲基醚、碳酸钾的摩尔配比为1:2~4: 4~8,所述相转移催化剂与中间体 ELTA重量比为0 · 05~0 · 2:1。作为优选地，步骤3)中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述中间体ELTB、碱、高锰 酸钾的摩尔配比为1:2~5:1~3。作为优选地，步骤4)中，所述甲醇与中间体ELTC的体积重量比为9~20:1，所述浓 硫酸与中间体ELTC的摩尔配比为3~5:1。作为优选地，步骤5)中，所述有机溶剂IV为氯仿，所述中间体ELTD、浓硝酸、浓硫酸 的摩尔配比为1:4~8:3~5。作为优选地，步骤6)中，所述有机溶剂V为乙醇，所述中间体ELTF、铁粉的摩尔配比 为1:3~6，所述中间体ELTF、氯化铵、浓盐酸的重量比为1:0.05~0.2:0.05~0.1。作为优选地，步骤7)中，所述有机溶剂VI为甲醇，所述中间体ELTF、原甲酸三甲酯、 乙酸铵的摩尔配比为1:3~4:3~4。本专利技术的有益效果是:本专利技术提供的厄洛替尼重要中间体一6,7，_二(2-甲氧基乙 氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法，是一条新的合成路线，本方法中间体纯度高、杂质少，生产 成本低、产物纯度高、产率高、操作安全，解决了现有制备方法中使用昂贵催化剂、反应条件 苛刻等问题。【具体实施方式】 实施例1制备6,7，-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮 按照如下步骤操作： 一、在3L三口瓶中加入150g(leq)香兰素和1500ml氯仿，搅拌，溶清，用冰水浴冷却 至0~10°C;搅拌状态一次性加入167g(leq)无水三氯化铝；控温在0~20°C，缓慢滴加235g (3eq)吡啶，滴加完毕后常温搅拌30min;回流反应过夜，用水浴降温至室温，滴加250ml水与 100ml浓盐酸的混合物滴加完，降温至室温搅拌，直至固体物溶解完毕，测PH应为2~3;溶清 后静置分层，水层用氯仿萃取，合并氯仿层;氯仿层用水洗涤，合并水层;水层用乙酸乙酯萃 取，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏后得到棕色固 体；向残余物中加入750ml石油醚，室温打浆lh;过滤，滤饼用石油醚淋洗，干燥得118g固体 已1^六，收率86.7%。 二、将118g(leq)ELTA和1200ml二甲基甲酰胺（DMF)搅拌溶清；依次加入161.5g (2eq)2_氯乙基甲基醚，472g(4eq)无水碳酸钾和5.9g苄基三乙基氯化铵(T本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种厄洛替尼中间体的制备方法，其特征在于，由原料香兰素依次经过脱甲氧基、进行氧烷基化、氧化成羧酸、酯化、硝化、还原、关环得到，反应方程式如下：具体步骤为：1)将香兰素溶解在有机溶剂I中，然后加入无水三氯化铝，滴加吡啶，反应得中间体ELTA；2)将中间体ELTA溶解在有机溶剂II中，然后加入2‑氯乙基甲基醚、碳酸钾和相转移催化剂，反应得中间体ELTB；3)将中间体ELTB投入水中，加入碱、高锰酸钾反应得中间体ELTC；4)在甲醇中滴加浓硫酸，将中间体ELTC加入该反应体系中，反应得中间体ELTD；5)在浓硝酸中滴加浓硫酸混合备用，将中间体ELTD溶解在有机溶剂IV中，在反应体系中滴加配好的混酸，反应得中间体ELTE；6)在有机溶剂V中投入中间体ELTE、铁粉和氯化铵，滴加浓盐酸，反应得中间体ELTF；7)在有机溶剂VI中加入中间体ELTF、原甲酸三甲酯、乙酸铵，反应得到产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：颜伟伟，任彦荣，刘泽燕，韩公超，
申请(专利权)人：重庆威鹏药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85