本发明专利技术公开了一种来那替尼中间体的制备方法，是以化合物A和POCl3为原料，氮类化合物为催化剂反应得到，所述化合物A为(E)-N-(4-((2-氰基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-2-乙氧基苯基)乙酰胺。该方法使用氮类化合物作为催化剂，该反应不需要高温，在65～75℃的温度下即可进行反应，相对于传统方法需要的200～250℃高温，反应温度大大降低，避免了高温反应、操作安全，且反应收率也提高到45～57％，收率明显提高。
Process for the preparation of intermediates
The invention discloses a neratinib intermediate preparation method, with compound A and POCl3 as raw materials, nitrogen compounds as catalyst, the compound A (E) -N- (4- ((2- cyano -3- morpholino -3- oxomalonate -1- ene -1- base) amino) -2- B methoxy phenyl) acetamide. The method uses nitrogen compounds as catalyst, the reaction does not require high temperature, reaction can be carried out in 65 ~ 75 DEG C, compared with the traditional method needs 200 to 250 degrees, the reaction temperature is greatly reduced, to avoid the high temperature reaction, safe operation, and the yield could be increased to 45 to 57%, significantly improved the yield.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成领域，特别涉及一种来那替尼中间体的制备方法。
技术介绍
来那替尼是一种抗癌药物，4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉是来那替尼合成中关键的中间体，该中间体的传统制备方法主要是将3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺基)-2-氰基丙烯酸乙醋，在联苯-联苯醚(DowthermA)为溶剂，在250℃的高温下，加热环合生成3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-乙酰基喹啉，再将该化合物分离，纯化；然后将得到的中间体与POCl3反应，氯化后，生成4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉。该制备方法有很多报道，但该方法收率较低，只有35-45％，且反应温度高，需要200～250℃。改方法的反应通式如下：
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对以上技术问题，提供一种不需要高温、收率高的一锅法制备来那替尼中间体--4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉制备方法。本专利技术的技术方案如下：一种来那替尼中间体的制备方法，是以化合物A和POCl3为原料，氮类化合物为催化剂反应得到，所述化合物A的结构式如下：作为优选地，所述氮类化合物为三乙胺或者N，N-二甲基吡啶或者三亚乙基二胺。本方法的具体操作步骤为：将化合物A与催化剂用有机溶剂Ⅰ溶解，将POCl3用有机溶剂Ⅰ溶解后滴入容器中，加热反应液至65～75℃，反应2～5h，冷至室温，蒸发得浓缩液，在0～5℃下将浓缩液加入到碱溶液中，然后加入有机溶剂II，搅拌1.5～3.5h，过滤、干燥得到固体，打浆、过滤，得到产品。作为优选地，所述有机溶剂Ⅰ为乙腈、丙腈、乙酸乙酯。作为优选地，所述化合物A、POCl3、催化剂的摩尔配比为：1:4～5:0.05～0.1。作为优选地，所述碱溶液为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或者氢氧化钾。作为优选地，所述有机溶剂II为甲苯、苯、二甲苯或者氯苯。反应方程式为：本专利技术的有益效果是：本专利技术以化合物A((E)-N-(4-((2-氰基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-2-乙氧基苯基)乙酰胺)为原料，与POCl3反应，使用氮类化合物作为催化剂，反应得到产品4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉，该反应不需要高温，在65～75℃的温度下即可进行反应，相对于传统方法需要的200～250℃高温，反应温度大大降低，避免了高温反应、操作安全，且反应收率也提高到45～57％，收率明显提高。具体实施方式本专利技术中用到的化合物A为(E)-N-(4-((2-氰基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-2-乙氧基苯基)乙酰胺，英文名为(E)-N-(4-((2-cyano-3-morpholino-3-oxoprop-1-en-1-yl)amino)-2-ethoxyphenyl)acetamide，其合成方法按照专利WO2005/034955中的方法进行。实施例1制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉向一个500mL两口瓶中加入化合物A(7.17g,20mmol)、催化剂三乙胺(286mg，2mmol)、乙腈(100mL)，磁力搅拌子。然后安装上回流冷凝管，恒压滴液漏斗，再向恒压滴液漏斗中加入POCl3(7.4mL，80mmol).和乙腈(44mL)的混合溶液，15分钟滴完。在搅拌下，慢慢将该混合溶液滴入反应体体系中，反应液逐渐变成透明溶液。加热该反应液至65℃，并在该条件下反应5小时。再以TLC板检测该反应液，发现原料完全消失，有一比原料极性小的化合物生成，且该化合物在254nm的紫外灯下显蓝色。此时停止加热反应，将反应液冷于室温。将该反应液小心的在旋转蒸发仪上浓缩，除掉大部分剩余的POCl3。然后将该浓缩液慢慢加入5％的K2CO3溶液之中，且保持温度低到0℃。当浓缩物加完之后，再加入甲苯(300mL),搅拌1.5小时，并让温度自然上升。然后过滤收得黄色固体，收集该黄色固体，并将黄色固体在45℃减压干燥2小时。将所得固体用乙酸乙酯(200mL)打浆，过滤，收集滤饼，得目标化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉2.52g，纯度95％，收率为45％。实施例2制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉向一个500mL两口瓶中加入化合物A(7.17g,20mmol),催化剂N，N-二甲基吡啶(122mg，1.0mmol),丙腈(100mL)，磁力搅拌子。然后安装上回流冷凝管，恒压滴液漏斗。再向恒压滴液漏斗中加入POCl3(9.2mL，100mmol).和丙腈(44mL)的混合溶液，15分钟滴完。在搅拌下，慢慢将该混合溶液滴入反应体体系中，反应液逐渐变成透明溶液。加热该反应液至70℃，并在该条件下反应3小时。再以TLC板检测该反应液，发现原料完全消失，有一比原料极性小的化合物生成，且该化合物在254nm的紫外灯下显蓝色。此时停止加热反应，将反应液冷于室温。浆该反应液小心的在旋转蒸发仪上浓缩，除掉大部分剩余的POCl3。然后将该浓缩液慢慢加入3％的Na2CO3溶液之中，且保持温度低到5℃。当浓缩物加完之后，再加入氯苯(300mL),搅拌2小时，并让温度自然上升。然后过滤收得黄色固体，收集该黄色固体，并将黄色固体在45℃减压干燥2小时。将所得固体用乙酸乙酯(200mL)打浆，过滤，收集滤饼，得目标化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉3.14g，纯度96％，收率为52％。实施例3制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉向一个500mL两口瓶中加入化合物A(7.17g,20mmol),催化剂三亚乙基二胺(200mg，1.8mmol),乙酸乙酯(100mL)，磁力搅拌子。然后安装上回流冷凝管，恒压滴液漏斗，15分钟滴完。再向恒压滴液漏斗中加入POCl3(8.3mL，90mmol)和乙酸乙酯(44mL)的混合溶液。在搅拌下，慢慢将该混合溶液滴入反应体体系中，反应液逐渐变成透明溶液。加热该反应液至75℃，并在该条件下反应2小时。再以TLC板检测该反应液，发现原料完全消失，有一比原料极性小的化合物生成，且该化合物在254nm的紫外灯下显蓝色。此时停止加热反应，将反应液冷于室温。浆该反应液小心的在旋转蒸发仪上浓缩，除掉大部分剩余的POCl3。然后将该浓缩液慢慢加入1％的KOH溶液之中，且保持温度低到3℃。当浓缩物加完之后，再加入二甲苯(300mL),搅拌3.5小时，并让温度自然上升。然后过滤收得黄色固体，收集该黄色固体，并将黄色固体在45℃减压干燥2小时。将所得固体用乙酸乙酯(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，以化合物A和POCl3为原料，氮类化合物为催化剂反应得到，所述化合物A的结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，以化合物A和POCl3为
原料，氮类化合物为催化剂反应得到，所述化合物A的结构式如下：
2.如权利要求1所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述氮
类化合物为三乙胺或者N，N-二甲基吡啶或者三亚乙基二胺。
3.如权利要求1或2任一项所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在
于，具体操作步骤为：将化合物A与催化剂用有机溶剂Ⅰ溶解，将POCl3用有
机溶剂Ⅰ溶解后滴入容器中，加热反应液至65～75℃，反应2～5h，冷至室温，
蒸发得浓缩液，在0～5℃下将浓缩液加入到碱溶液中，然后加入有机溶剂II，...
【专利技术属性】
技术研发人员：李春林，石开云，韩公超，周兴国，向林玲，陈露，龚雪，
申请(专利权)人：重庆威鹏药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50
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