一种克唑替尼中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及小分子化学药物制备技术领域，具体涉及一种克唑替尼中间体的制备方法，所述的制备方法包括：(1)化合物1与化合物2经流动化学合成化合物3；(2)步骤(1)得到的化合物3与硼酸酯化合物4经流动化学合成克唑替尼中间体Ⅰ。本发明专利技术提供的克唑替尼中间体的制备方法，收率较高，可大幅降低克唑替尼制备过程中的能耗和成本，对环境友好，安全性好，自动化程度高，适于工业化放大生产。反应路线如下：其中，Y为离去基团，Z为氨基保护基团，X选自：F、Cl、Br、I。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及小分子化学药物制备
，具体涉及一种克唑替尼中间体的合成方法。
技术介绍
克唑替尼(crizotinib)，化学名为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶(CAS：877399-52-5)，是由辉瑞公司研发的Alk和c-Met双重抑制剂，2011年8月26日获得美国FDA批准在美国上市，商品名为Xalkori，随后在韩国、日本和欧盟上市，2013年获CFDA批准在中国上市，中文商品名为赛瑞克。克唑替尼是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品，用于治疗通过FDA批准的检测确认为ALK阳性的晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)。ALK基因变异被认为是NSCLC等癌症发生的关键驱动因素。ALK在非鳞状细胞癌、无吸烟史或轻度吸烟史患者中较为常见，但也在吸烟和鳞状细胞癌组织患者中也有发现。目前已有报道的克唑替尼的合成方法有多种，如：以2,6-二氯-3-氟苯乙酮经猪肝酯酶还原和Mitsunobu反应，制得硝基化合物5，经铁粉还原和NBS处理得到溴化物7，然后和硼酸酯进行Suzuki偶联反应得到化
合物9，脱保护后给出克唑替尼1(de Koning P D,McAndrew D,Moore R,等.Fit-for-purpose development of the enabling route to crizotinib.Organic Process Research&Development,2011,15(5):1018-1026.)，其反应路线如下：其中，化合物15的制备路线如下：其中，制备频哪醇硼酸酯化合物15的过程为：将异丙基氯化镁溶于四氢呋喃，与化合物14反应，将四氢呋喃加热至20℃，将反应得到的化合物15从乙醇水溶液中结晶得到，收率为70-80％，反应产生的三废较多，副产物难控制。克唑替尼的合成路线较长，各步的中间体的收率会影响整个合成过程中终产物克唑替尼的收率。专利CN201210352349.2公开了一种合成克唑替尼中间体的方法，以4-甲磺酸酯哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料与4-硝基吡唑反应，再经过还原，重氮化与硼酸酯反应得到克唑替尼中间体，其合成路线如下：上述合成方法制备成本较低，在温和条件下即可顺利进行，但反应步骤较多，中间体的收率不高。流动化学技术是使反应物以连续流动方式在微通道内进行化学反应的技术，作为一种新兴的合成反应技术，其具有反应快速、安全、温度和压力可控等优点，由于反应器尺寸较小，如反应中产生沉淀可能会造成整个管路的堵塞和反应的失败。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，本专利技术提供一种克唑替尼中间体的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：(1)化合物1与化合物2经流动化学合成化合物3；(2)步骤(1)得到的化合物3与硼酸酯化合物4经流动化学合成克唑替尼中间体Ⅰ；所述制备方法的反应路线如下：其中，Y为离去基团，优选自：F、I、Br或Cl；进一步优选自：OMs、OTs、OBs、
OTf；最优选为OMs；Z为氨基保护基团，优选自：(叔丁氧羰基，Boc)、(苄氧羰基，Cbz)、(芴甲氧羰基，Fmoc)、(烯丙氧羰基，Alloc)、(三甲基硅乙氧羰基，Teoc)、(对甲苯磺酰基，Ts)、(对硝基苯磺酰基，Ns)、(邻硝基苯磺酰基，Nps)、(三苯甲基，Trt)、(特戊酰基，Pv)、(苯甲酰基，Bz)、(三氟乙酰基，Tfa)、(对甲氧基苄基，PMB)、(2,4-二甲氧基苄基，DMB)、(苄基，Bn)；进一步优选自：Boc、Cbz、Alloc；最优选为Boc；X选自：F、Cl、Br、I，优选为Br或I，最优选为Br；R1选自：H、C1-C10的烷氧基、C1-C10的硼酸酯、C4-C9的杂环基，优选自：H、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、更优选自：异丙氧基、(2-吡啶基)；最优选为异丙氧基；R2、R3独立地选自：H、C1-C10的烷基、C6-C12的芳基，或R2、R3与所连接的氧原子、硼原子形成杂环基团；R2、R3独立地优选自：H、甲基、乙基、异丙基、取代或未取代的苯基，或R2、R3与所连接的氧原子、硼原子形成进一步优选的，R2、R3同时为乙基或异丙基，或R2、R3与所连接的氧原子、硼原子形成最优选的，R2、R3同时为异丙基。在本专利技术的一个实施例中，所述的制备方法的反应路线如下：优选的，所述的步骤(1)，其具体步骤为：使用溶剂1将化合物1配制为溶液1，使用溶剂2将化合物2和碱配制为溶液2，进行溶液1和溶液2的连续加料，发生亲核取代反应，反应温度为30～80℃，反应停留时间为0.5～20min，连续反应体系流出盘管后，终止反应，分离浓缩得到化合物3。优选的，所述溶剂1和溶剂2独立地选自：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷；更优选为四氢呋喃；优选的，所述碱选自：氢化纳、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠，优选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠，更优选为叔丁醇钾；优选的，化合物1的加入量为10～1000g；优选的，所述的溶剂1的用量为1-20mL/g化合物1，更优选为5-15mL/g化合物1，最优选为10mL/g化合物1；优选的，所述的溶剂2的用量为1-30mL/g化合物1，更优选为10-20mL/g化合物1，最优选为15mL/g化合物1；优选的，所述碱与化合物1的摩尔比为1.0～3.0：1，更优选为1.0～2.0:1，最优选为1.5:1；优选的，所述化合物2与化合物1的摩尔比为1～1.5:1，更优选为1.2:1；优选的，所述的终止反应步骤为将反应体系加入纯化水中；优选的，所述的步骤(1)还包括用乙酸乙酯萃取水相；在本专利技术的一个实施例中，反应器的规格为4*6mm，盘管长5～8m。在一个优选的实施例中，所述的步骤(1)中，化合物1为4-甲磺酸酯哌啶-1-甲酸叔丁酯，化合物2为4-溴吡唑，化合物3为4-[4-溴-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。所述的步骤(2)为：以有机锂化合物为催化剂，催化步骤(1)得到的化合物3与硼酸酯化合物4经流动化学合成克唑替尼中间体Ⅰ。优选的，所述的步骤(2)，其具体步骤如下：使用溶剂3将化合物3和化合物4配制为溶液3，使用溶剂4将有机锂化合物配制为溶液4，进行溶液3和溶液4的连续加料，发生低温锂化反应，反应温度-35～-25℃，反应停留时间0.5～50min，连续反应体系流出盘管后，终止反应，分离浓缩得到克唑替尼中间体Ⅰ粗品。优选的，所述溶剂3选自：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷；更优选为四氢呋喃；优选的，所述的溶剂4选自：正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、苯、甲苯，更优选为正庚烷，优选的，所述有机锂化合物为烷基锂，优选自：正丁基锂、甲基锂、苯基锂，更优选为正丁基锂；优选的，化合物3的加入量为10～500g；优选的，所述的溶剂3的用量为1-30mL/g化合物3，更优选为10-20mL/g化合物3，最优选为15mL/g化合物3；优选的，所述溶液4的浓度为2.0～3.0M，更优选为2.5M；优选的，所述化合物4与化合物3的摩尔比为1.0～3.0:1，更优选为1.0～2.0:1，
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【技术保护点】
一种克唑替尼中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物1与化合物2经流动化学合成化合物3；(2)步骤(1)得到的化合物3与硼酸酯化合物4经流动化学合成克唑替尼中间体Ⅰ；所述制备方法的反应路线如下：其中，Y为离去基团；Z为氨基保护基团；X选自：F、Cl、Br、I；R1选自：H、C1‑C10的烷氧基、C1‑C10的硼酸酯、C4‑C9的杂环基；R2、R3独立地选自：H、C1‑C10的烷基、C6‑C12的芳基，或R2、R3与所连接的氧原子、硼原子形成杂环基团。

【技术特征摘要】
1.一种克唑替尼中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物1与化合物2经流动化学合成化合物3；(2)步骤(1)得到的化合物3与硼酸酯化合物4经流动化学合成克唑替尼中间体Ⅰ；所述制备方法的反应路线如下：其中，Y为离去基团；Z为氨基保护基团；X选自：F、Cl、Br、I；R1选自：H、C1-C10的烷氧基、C1-C10的硼酸酯、C4-C9的杂环基；R2、R3独立地选自：H、C1-C10的烷基、C6-C12的芳基，或R2、R3与所连接的氧原子、硼原子形成杂环基团。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)为：使用溶剂1将化合物1配制为溶液1，使用溶剂2将化合物2和碱配制为溶液2，进行溶液1和溶液2的连续加料，发生亲核取代反应，反应温度为30～80℃，反应停留时间为0.5～20min，连续反应体系流出盘管后，终止反应，分离浓缩得到化合物3。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂1和溶剂2独立地选自：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷；和/或，所述碱选自：氢化纳、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲
\t醇钠、乙醇钠；和/或，化合物1的加入量为10～1000g；和/或，所述的溶剂1的用量为1-20mL/g化合物1；和/或，所述的溶剂2的用量为1-30mL/g化合物1；和/或，所述碱与化合物1的摩尔比为1.0～3.0：1；和/或，所述化合物2与化合物1的摩尔比为1～1.5:1。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)为：使用溶剂3将化合物3和化合物4配制为溶液3，使用溶剂4将锂化试剂配制为溶液4，进行溶液3和溶液4的连续加料，发生反应，反应温度-35～-25℃，反应停留时间0.5～50min，连续反应体系流出盘管后，终止反应，分离浓缩得到克唑替尼中间体Ⅰ粗品。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂3选自：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷；和/或，所述的溶剂4选自：正...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯·盖吉，卢江平，李九远，申理滔，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，凯莱英生命科学技术天津有限公司，天津凯莱英制药有限公司，凯莱英医药化学阜新技术有限公司，吉林凯莱英医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12