一种依鲁替尼制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种依鲁替尼制剂及其应用,它是由依鲁替尼、乳糖、微晶纤维素以及药学上可以接受的载体制备而成。可以获得流动性、稳定性、溶出度较好的依鲁替尼制剂，从而适合工业化大生产。本发明专利技术用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者治疗的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及依鲁替尼用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于口服的片剂和胶囊剂。依鲁替尼（Ibrutinib），分子式： C25H24N6O2，分子量： 440.5化学名：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。是用于套细胞淋巴瘤(MCL) 、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者治疗的三类新药，目前正在进行临床前研究。
技术介绍
依鲁替尼（ibrutinib）是一种小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制其活性。BTK全称Bruton'styrosinekinase，在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号，介导B细胞的迁移、趋化、粘附。临床前研究证明，依鲁替尼（ibrutinib）能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。套细胞淋巴瘤（MCL）套细胞淋巴瘤是一种特殊B细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤中的一种，约占所有非霍奇金淋巴瘤的6％。套细胞淋巴瘤来源于淋巴滤泡外套区未成熟生发中心前CD5阳性的小B细胞，兼具惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的所有恶性特点，侵袭性较强，具有较晚的临床分期与广泛的结外浸润，对传统的放化疗不敏感，预后差。在MCL被诊断时，通常已播散至淋巴结，骨髓和其他器官。依鲁替尼（ibrutinib）是意向对已接受至少一种既往治疗有MCL患者。其作用通过抑制癌症繁殖和播散所需的酶。Imbruvica（依鲁替尼）是继硼替佐米(2006)和雷利米得(2013)之后第三被批准治疗MCL的药物。依鲁替尼通过阻断一种允许癌细胞生长和分裂的酶产生效果。 慢性淋巴细胞性白血病慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的林白细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。 CLL是一种罕见的血液和骨髓疾病，通常此症随着时间的推移慢慢恶化，引起体内称为B淋巴细胞，或B细胞的白血细胞逐渐增加。美国国家癌症研究所估计，2013年有15680名美国人被诊断出罹患此症，以及4580因此死亡。其中男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1.美国每年男女发生率分别为每十万人6.75和6.35，欧洲分别为5.87和4.01。CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增长快速上升。
技术实现思路
本专利技术涉及含有依鲁替尼的药物组合物及这类组合物用于套细胞淋巴瘤(MCL) 、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者治疗。本专利技术还涉及含有依鲁替尼与其他药物活性物质的口服给药的药物组合物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。本专利技术涉及含有约10mg--350 mg依鲁替尼的药物组合物，该组合物每日给药三次用于套细胞淋巴瘤(MCL) 、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者治疗的药物组合物含有约50mg--250 mg的依鲁替尼，最优选的药物组合物含有约50mg--200 mg的依鲁替尼。并且，这类优选的和最优选的药物组合物每日给药2次用于套细胞淋巴瘤(MCL) 、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者治疗。用于每日给药的上述依鲁替尼药物组合物还可不太经常性的对某些患者给药。这种维持治疗方案包括每日不足一次的服用依鲁替尼药物组合物。例如，每三或四天给药一次就足矣。本专利技术的依鲁替尼药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式，例如优选的口服给药组合可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式。按照本领域熟知的方法，依鲁替尼药物组合物还可以配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用的填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。本专利技术还包括缓释制剂。含有约50mg—200mg依鲁替尼的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制备，以确保产品的高效力和良好的均匀性。首先将依鲁替尼沉着到载体基质的表面上来制备组合物。该步骤通过下列操作完成：形成依鲁替尼和粘合性物质的溶液，然后在载体基质颗粒保持运动的同时以喷雾的方式应用该溶液。控制条件以使颗粒的聚集降到最低。干燥后将颗粒与组合物中包含的任何其他成分，例如崩解剂/助流剂/润滑剂混合。然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊。上述方法中的优选溶剂是水或不同浓度的乙醇。粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，聚维酮、羟甲基纤维素是优选的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%--约10%（重量）。终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%--7%。适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉和玉米淀粉，交联聚维酮是优选的。终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约1%--5%。适合的润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，微粉硅胶、硬脂酸镁是优选的。具体实施方式下列实施例说明本专利技术的依鲁替尼组合物实施例1采用上述方法制备50毫克依鲁替尼胶囊实施例2采用上述方法制备100毫克依鲁替尼胶囊成分量%（重量/重量）量/粒依鲁替尼27.60100 mg微晶纤维素27.60100 mg乳糖41.44150 mg聚维酮8.2930mg交联聚维酮8.2930mg二氧化硅0.552.00mg纯化水适量适量总计100.00362.00 mg实施例3采用上述方法制备140毫克依鲁替尼胶囊成分量%（重量/重量）量/枚依鲁替尼35.75140 mg微晶纤维素12.7750 mg乳糖40.87160 mg聚维酮2.5510 mg交联聚维酮5.1020 mg低取代羟丙甲纤维素2.5010 mg硬脂酸镁0.381.5 mg纯化水适量适量总计100.00391.50 mg实施例4采用上述方法制备100毫克依鲁替尼片成分量%（重量/重量）量/枚依鲁替尼25.00100 mg微晶纤维素25.00100 mg乳糖37.50150 mg聚维酮2.5010 mg低取代羟丙甲纤维素5.0020 mg硬脂酸镁2.510 mg二氧化硅2.510 mg纯化水适量适量总计100.00401.50 mg实施例5采用上述方法制备140毫克依鲁替尼片成分量%（重量/重量）量/枚依鲁替尼35.76140 mg微晶纤维素12.7750 mg乳糖40.87160 mg聚维酮2.5510 mg交联聚维酮5.5020 mg低取代羟丙甲纤维素2.5510 mg硬脂酸镁0.381.5 mg纯化水适量适量总计100.00391.50 mg实施例6采用上述方法制备200毫克依鲁替尼片成分量%（重量/重量）量/粒依鲁替尼51.02200 mg微晶纤维素12.7650 mg乳糖38.27150 mg聚维酮5.1020mg交联聚维酮5.1020mg硬脂酸镁0.52.00mg纯化水适量适量总计100.00392.00 mg实施例7采用上述方法制备50毫克依鲁替尼片成分量%（重量/重量）本文档来自技高网...

【技术保护点】
依鲁替尼用于制备口服给药每日3次用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，以片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有10mg—350mg的依鲁替尼。

【技术特征摘要】
1.依鲁替尼用于制备口服给药每日3次用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，以片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有10mg—350mg的依鲁替尼。2.权利要求1的用途，其中所述依鲁替尼的含量为20mg—200mg。3.权利要求1的用途，其中所述依鲁替尼的含量为50mg—200mg。4.权利要求3的用途，其中所述依鲁替尼的含量为50mg。5.权利要求3的用途，其中所述依鲁替尼的含量为100...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雪峰，韩亮，
申请(专利权)人：佛山市腾瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44