一种依鲁替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，特别是涉及一种依鲁替尼的制备方法。本发明专利技术提供一种依鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶与S‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶经Mitsunobu反应，制备获得式IV化合物，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物；式V化合物与丙烯酸酯在催化剂和活化剂存在的条件下，制备获得式I化合物。本发明专利技术所提供的制备方法反应过程条件温和，反应步骤少，无需高温、深冷，且不使用高毒性试剂，整个合成过程稳定可控，制备获得的依鲁替尼收率和质量优良，具有稳定性好、纯度高、便于储存等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种依鲁替尼的制备方法。
技术介绍
依鲁替尼(英文名Ibrutinib,商品名Imbruvica，分子式C25H24N6O2，分子量440.50)具有式I所示的结构，化学名称为1-[(3R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮。依鲁替尼(Ibrutinib)是一种由美国Pharmacyclics和强生公司联合开发上市的一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药,该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆性地抑制BTK,从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。自从2013年11月13日获得FDA批准上市以来，依鲁替尼至今已有用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)等5个适应症逐渐在美国获得了批准。文献ChemMedChem.2007,2(1):56-61报道了依鲁替尼的制备方法，该方法以4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(II)为原料，与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(III)经Mitsunobu反应、脱去Boc保护基和丙烯酰化三步反应，制得依鲁替尼(I)。该路线步骤多，脱保护需要单独的反应步骤，采用丙烯酰氯的反应，虽然活性高，但易造成多位点N-丙烯酰化，生成副产物，导致纯化困难。中国专利公开号CN103121999报道了依鲁替尼(I)的一种制备方法。该方法亦以4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(II)为原料，与3(S)-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(III)经碳酸铯催化反应，再三氟乙酰化、脱Boc保护基、与丙烯酰氯反应和脱三氟乙酰基反应，制得依鲁替尼(I)。该路线第一步无机碱催化反应，光学纯度得不到保证，另外，增加了三氟乙酰化制得中间体(VI)及脱三氟乙酰化制得中间体(VII)的步骤，反应步骤多，成本增加，不利于工业化生产。中国专利公开号CN104557945A报道了依鲁替尼(I)的另一种制备方法。该法以4-卤代二苯醚(IX)为原料，通过Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，不分离得到中间体(R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(IV)，再脱去Boc保护基得到中间体(V)，然后用丙烯酸与酰氯和磺酰氯生成的混酐酰化，该法使用了价格较贵的钯催化剂(Pd(dppf)2Cl2和Pd2(dba)3)，操作不便，不利于工业化放大。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种依鲁替尼的制备方法，用于解决现有技术中的问题。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种依鲁替尼(Ibrutinib，式I化合物)的制备方法，包括如下步骤：1)4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(式II化合物)与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(式III化合物)经Mitsunobu反应，制备获得式IV化合物，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物，反应方程式如下：在本专利技术一些实施方式中，所述Mitsunobu反应可以是在偶氮二羧酸二酯与三烷(芳)基膦(例如，三烷基膦和/或三芳基膦)存在的条件下，醇与带有活性氢的亲核试剂进行的脱水缩合反应。具体的，所述步骤1)中，S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的摩尔量通常可以等量或者过量于4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的摩尔量，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的摩尔比可以为1：1～3，还可以为1：1.2～2。具体的，所述步骤1)中，Mitsunobu反应的反应温度可以为15～60℃，还可以为25～55℃，还可以为25～40℃。本领域技术人员可根据实际反应情况调整反应时间，例如可以根据反应进程调整反应时间，反应进程可以通过例如TLC、HPLC等方法进行监控，再例如，反应时间可以为2～20小时，还可以为4～16小时。具体的，所述步骤1)中，反应在惰性气体气氛下进行，所述惰性气体通常指不易与反应体系中的主要成分(例如式II、式III化合物等)发生化学反应的气态物质，具体可适用的惰性气体的例子包括但不限于：氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等中的一种或多种的组合。具体的，所述步骤1)中，偶氮二羧酸二酯可以选自DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)、DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、DBAD(偶氮二甲酸二叔丁酯)等中的一种或多种的组合。具体的，所述步骤1)中，偶氮二羧酸二酯的摩尔量通常可以等量或者过量于4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的摩尔量，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与偶氮二羧酸二酯的摩尔比可以为1：1.2～5，还可以为1：1.5～4。具体的，所述步骤1)中，三烷基膦选自TBP(三丁基膦)、TMP(三甲基膦)等中的一种或多种的组合。具体的，所述步骤1)中，三芳基膦选自TPP(三苯基膦)、二苯基甲基膦等中的一种或多种的组合。具体的，所述步骤1)中，三烷基膦和/或三芳基膦的摩尔量通常可以等量或者过量于4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的摩尔量，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与三烷基膦和/或三芳基膦的摩尔比可以为1：1.2～5，还可以为1：1.5-4。当仅使用三烷基膦时，上述的比例具体指，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与三烷基膦的摩尔比；当仅使用三芳基膦时，上述的比例具体指，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与三芳基膦的摩尔比；当使用三烷基膦和三芳基膦时，上述的比例具体指，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的摩尔量与三烷基膦与三芳基膦的摩尔量之和的比值。具体的，所述步骤1)中，反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自非质子溶剂。更具体的，所述步骤1)中，溶剂选自苯、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中的一种或多种的组合。所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶经Mitsunobu反应后，制备获得的产物可以不进行纯化(采用一锅煮法)，直接进行式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的操作。具体的，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的具体方法为：式IV化合物在酸性条件下脱去Boc保护基制备获得式V化合物。更具体的，所述步骤1)中，酸性条件具体可以为pH＝0～3，还可以为pH＝0～2，本领域技术人员可选用合适的酸用于调节反应体系的pH值，具体可以是例如盐酸等，调节pH时可以对反应体系进行冷却，例如可以在0-10℃条件下调节反应体系的pH值。更具体的，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的过程中，反应温度可以为20℃～55℃。本领域技术人员可根据实际反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：1)4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶与S‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶经Mitsunobu反应，制备获得式IV化合物，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物，反应方程式如下：2)式V化合物与丙烯酸酯在催化剂和活化剂存在的条件下，制备获得式I化合物，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种依鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：1)4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶经Mitsunobu反应，制备获得式IV化合物，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物，反应方程式如下：2)式V化合物与丙烯酸酯在催化剂和活化剂存在的条件下，制备获得式I化合物，反应方程式如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的摩尔比为1：1～3；和/或，所述步骤1)中，Mitsunobu反应的反应温度为15℃-60℃；和/或，所述步骤1)中，反应在惰性气体气氛下进行；和/或，所述步骤1)中，偶氮二羧酸二酯选自DEAD、DIAD、DBAD中的一种或多种的组合；和/或，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与偶氮二羧酸二酯的摩尔比为1：1.2～5；和/或，所述步骤1)中，三烷基膦选自TBP、TMP中的一种或多种的组合；和/或，所述步骤1)中，三芳基膦选自TPP、二苯基甲基膦中的一种或多种的组合；和/或，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与三烷基膦和/或三芳基膦的摩尔比可以为1：1.2～5；和/或，所述步骤1)中，反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自非质子溶剂；和/或，所述步骤1)中，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的具体方法为：式IV化合物在酸性条件下脱去Boc保护基制备获得式V化合物；和/或，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶经Mitsunobu反应后，制备获得的产物不进行纯化，直接进行式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的操作；和/或，所述步骤1)中，反应的后处理方法为：在反应所得产物中加水，有机溶剂洗涤后，调节水相的pH至碱性，收集析出的白色固体即为式V化合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与S-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的摩尔比为1：1.2～2；和/或，所述步骤1)中，Mitsunobu反应的反应温度为25℃～55℃；和/或，所述步骤1)中，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨世琼，李倩，康立涛，
申请(专利权)人：上海北卡医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31