【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
,特别是涉及一种中间体及其制备方法和用途。
技术介绍
贝前列素(Beraprost)是一种前列环素(PGI2)的衍生物,其在前列环素的次级五元环上并联一个苯环,增加了分子的稳定性。贝前列素钠(Beraprostsodium)是抗凝血药贝前列素的钠盐形式,适用于肺动脉高压、慢性动脉闭塞性疾病引起的间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。贝前列素钠(英文名:Beraprostsodium,商品名:凯那或德纳,分子式:C24H29O5Na,分子量:420.48)具有式V所示的结构,化学名称为:(±)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸钠。贝前列素钠是第一个可以口服,而且化学性质稳定的前列环素类似物,通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体,激活腺苷酸环化酶、使细胞内cAMP浓度升高,抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等,从而有抗血小板和扩张血管的作用。贝前列素钠由匈牙利奇诺英公司(Chinoin)和日本东丽株式会社(Toray)分别开发,以商品名凯那和德纳分别在中国上市。人们对该药品的需求量不断上升,目前国内无该原料药生产,只有合资公司从日本和匈牙利进口。所以研发出一条贝前列素钠及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道了制备贝前列素钠及其中间体的方法,中间体Ⅰ,化学名:4-(4a,5a,10b-顺式-4a,10c-反式-3-甲基-1,4a,5,5a,10b,10c-六氢二恶并[5,4-a]环戊并 ...
【技术保护点】
一种中间体,其特征在于,所述中间体的结构如通式I所示:其中,R1选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基;R2选自氢、羟基、—OR3;R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基;X选自氢、Br或Cl。
【技术特征摘要】
1.一种中间体,其特征在于,所述中间体的结构如通式I所示:其中,R1选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基;R2选自氢、羟基、—OR3;R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基;X选自氢、Br或Cl。2.如权利要求1所述的中间体,其特征在于,所述中间体的结构如通式I-1所示:其中,R1选自苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基;R2为羟基;X选自Br或Cl。3.如权利要求2所述的中间体,其特征在于,所述中间体选自下组化合物:4.如权利要求1所述的中间体,其特征在于,所述中间体的结构如通式I-2所示:其中,R1选自苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基;R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基;X选自Br或Cl。5.如权利要求4所述的中间体,其特征在于,所述中间体选自下组化合物:6.如权利要求1所述的中间体,其特征在于,所述中间体的结构式如式I-3所示:其中,R1为氢;R2为氢;X为氢。7.一种如权利要求2或3所述的中间体的制备方法,其特征在于,由式II化合物与式III化合物在催化剂的作用下,反应制备获得,其反应方程式如下:8.如权利要求7所述的中间体的制备方法,其特征在于,还包括以下特征中的任一项或多项:a1)式II化合物溶于有机溶剂中,降温,在惰性气体保护下,滴加催化剂,然后滴加式III化合物的有机溶液,反应制备获得式I-1化合物;a2)式II化合物、催化剂和式III化合物的摩尔比为1:1~1.2:1.2~3;a3)有机溶剂与式II化合物的体积比为8~15:1;a4)所述催化剂为正丁基锂或仲丁基锂;a5)所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚;a6)所述式III化合物的有机溶液中有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚;a7)所述降温至温度为-60~-80℃;a8)滴加催化剂后反应时间为10~30分钟;a9)滴加式III化合物的有机溶液后反应时间为10~60分钟;a10)还包括式I-1化合物的分离纯化步骤:反应结束后升温,加入饱和氯化铵溶液,然后加入水,并用乙酸乙酯萃取,分离获得有机相,然后用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压浓缩,得到式I-1化合物。9.一种如权利要求4或5所述的中间体的制备方法,其特征在于,由式I-1化合物经乙酰化或对甲苯磺酰化制备获得,其反应方程式如下:10.如权利要求9所述的中间体的制备方法,其特征在于,还包括以下特征中的任一项或多项:b1)式I-1化合物溶于有机溶剂中,加入酰化剂,再加入4-二甲氨基吡啶,反应制备获得式I-2化合物;b2)式I-1化合物、有机溶剂、酰化剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:5~10:2~5:0.1~2;b3)所述有机溶剂为吡啶;b4...
【专利技术属性】
技术研发人员:杨世琼,康立涛,李倩,
申请(专利权)人:上海北卡医药技术有限公司,
类型:发明
国别省市:上海;31
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