本发明专利技术公开了一种恩曲他滨中间体——结构如式1所示的(2R,5S)‑5‑(5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯的制备工艺，该制备工艺包括：(A)以结构如式7所示的5‑氟胞嘧啶为原料，经与结构如式20所示的N,N‑二甲基甲酰胺、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷反应制备结构如式21所示的2‑O‑三甲硅基‑4‑N‑[(N’,N’‑二甲基)氨基]亚甲基‑5‑氟胞嘧啶；(B)化合物21与结构如式6所示的氯代物缩合制得结构如式22所式的(2R,5S)‑5‑[4’‑N‑((N’,N’‑二甲基)氨基)亚甲基‑5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基]‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯；(C)化合物22在酸性溶液中水解，制得化合物1。本发明专利技术工艺过程能够减少副反应，从而提高产物纯度，降低原料消耗。
【技术实现步骤摘要】
一种恩曲他滨中间体的制备工艺(一)
本专利技术涉及一种恩曲他滨中间体的制备工艺，具体涉及(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(即下文中的化合物1)的合成方法。(二)
技术介绍
(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，简称：F-CME)是制备恩曲他滨(化合物2)的关键中间体。恩曲他滨(化合物2)，化学名：(2R，5S)-5-氟-1-[2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶，最早由美国的GileadSciences公司研发成功，并于2003年7在美国被批准用于与其它抗转录病毒药物联合用于成人HIV-1感染的治疗，是一种新的核苷类逆转录酶抑制剂，为艾滋病病毒HIV和乙型肝炎病毒HBV的高效选择性抑制剂。有关恩曲他滨合成文献报道很多，主要的路线有：路线一：以乙醛酸为原料，与2,5-二噻烷-1,4-二醇反应，然后引入手性辅基、糖苷化、还原而得；路线二：L-古洛糖多步反应而得；路线三：以(S)-(+)-扁桃酸为原料，多步反应而得；路线四：以乙二醇为原料，与丁酰氯反应、氧化成醛，与1,4-二噻烷-2,5-二醇环化后，拆分，之后再经过一系列的合成而得；路线五：以L-薄荷酸乙醛酸酯(化合物2，L-MGH)为手性源，经不对称合成而得((Goodyear,M.etal,WO9529174(1995))；孟静芳等，中国医药工业杂志，589-591，36(10)，(2005))上述路线中，路线五，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物为手性源，经不对称合成制备恩曲他滨是一种较为经济实用、操作方便的路线，是目前工业生产中常采用的工艺路线，过程如下：在该方法中，(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)是合成恩曲他滨的关键中间体。化合物1经硼还原后，便得到具有药用价值的恩曲他滨。上述制备(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)主要的副反应为二方面：(1)缩合过程产生的非对映异构体(化合物11，α-异构体)；(2)缩合过程中所产生的氨基上N-取代的位置异构体(化合物12)以及双取代产物(化合物13)为了减少氨基上的N-取代及双取代产物，MariaFedericaCaso通过5-氟胞嘧啶(化合物7)先苯甲酰化保护，HMDS硅化，然后，与HME的乙酰化产物(化合物15)缩合水解而得(MariaFedericaCasoetal,Org.Lett.,2015,17,2626-2629)。该方法比较麻烦，过程复杂，得到的酰胺的水解选择性不好，容易引起薄荷基的水解，从而影响收率，故应用性不强，过程如下：(三)
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种恩曲他滨关键中间体(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)的制备工艺，该工艺过程能够减少副反应，从而提高产物纯度，降低原料消耗。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种结构如式1所示的(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(F-CME)的制备工艺，包括：(A)化合物21的制备：以结构如式7所示的5-氟胞嘧啶为原料，经与结构如式20所示的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷(HMDS)反应制备结构如式21所示的2-O-三甲硅基-4-N-[(N’,N’-二甲基)氨基]亚甲基-5-氟胞嘧啶；(B)化合物22的制备：化合物21与结构如式6所示的氯代物缩合制得结构如式22所式的(2R,5S)-5-[4’-N-((N’,N’-二甲基)氨基)亚甲基-5’-氟-胞嘧啶-1-基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯；(C)化合物1的制备：化合物22在酸性溶液中水解，制得化合物1(F-CME)，过程如下：本专利技术具体推荐步骤(A)和步骤(B)按照如下进行：(A)在反应容器中加入5-氟胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅氮烷和有机溶剂A，催化量的硫酸铵或甲磺酸，充分搅拌下升温到回流，至反应液澄清，减压蒸干溶剂，加有机溶剂B和缚酸剂，得化合物21的有机溶液B溶液，待用；所述有机溶剂A、有机溶剂B各自独立为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；(B)控制温度为30～80℃之间，将溶于有机溶剂B中的氯代物6慢慢滴入步骤(A)制得的化合物21的有机溶液B溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40～50℃保温反应2～8小时，所得反应液经后处理，得到化合物22。本专利技术使用的氯代物6的制备，可参照现有文献资料，由式5所示的的HME在有机溶剂B中经与氯化亚砜或双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)反应，制得氯代物的有机溶剂B溶液，待用。当然，也可以采用其他方法制备得到氯代物6，然后将其溶于有机溶剂B中，这也属于本专利技术的保护范围。进一步，步骤(A)中，5-氟胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅氮烷的投料摩尔比为1：1～2：1.3～2.5，优选比例为1:1.2:1.5。进一步，步骤(A)中，硫酸铵或甲磺酸与5-氟胞嘧啶的投料摩尔比优选为1：80～120。进一步，所述有机溶剂A优选甲苯。进一步，所述有机溶剂B优选二氯甲烷。进一步，步骤(A)中，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶，优选三乙胺。进一步，步骤(A)中，所使用的缚酸剂与5-氟胞嘧啶的物质的量比为1～2:1，优选为1.1：1。进一步，步骤(B)中，氯代物6与化合物21的投料比为1:1.2～1.2:1，优选1:1。进一步，步骤(B)中，所述的后处理优选按照如下操作：控制温度在25～40℃，往所得反应液中滴入正已烷和/石油醚与水的混合溶剂中，于35～40℃搅拌1～3小时，冷至25～35℃过滤，所得固体物用环已烷或石油醚升温打浆，冷到5～15℃过滤，所得滤饼用环已烷或石油醚淋洗，再经50℃以下真空烘干得化合物22。更进一步，混合溶剂中正已烷和/石油醚与水的质量比为1.5～2.5:1，优选2:1。本专利技术具体推荐步骤(C)按照如下进行：化合物22在有机溶液C及质量浓度3-5％的稀盐酸组成的混合溶液体系中进行水解，水解完成后调节体系pH至7.0～7.5，蒸干溶剂，再加入有机溶剂D打浆分散，过滤得到化合物1；所述有机溶剂C为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；有机溶剂D为正己烷、石油醚或正庚烷。进一步，步骤(C)中，所述有机溶剂C优选二氯甲烷。有机溶剂D优选正己烷。进一步，步骤(C)中，有机溶剂C的加入以化合物22的摩尔数计为每50mmol加入50～150mL，稀盐酸的加入量以化合物22的摩尔数计为每50mmol加入30～80g。进一步，步骤(C)中，水解反应在25～30℃下进行，水解时间为7～8小时。进一步，步骤(C)中，优选用固体碳酸氢钠调节体系pH值。本专利技术进一步推荐所述化合物1的制备方法利用一锅法按照如下步骤进行：(A')在反应容器中加入5-氟胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅氮烷和有机溶剂A，催化量本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结构如式1所示的(2R,5S)‑5‑(5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯的制备工艺，包括：(A)化合物21的制备：以结构如式7所示的5‑氟胞嘧啶为原料，经与结构如式20所示的N,N‑二甲基甲酰胺、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷反应制备结构如式21所示的2‑O‑三甲硅基‑4‑N‑[(N’,N’‑二甲基)氨基]亚甲基‑5‑氟胞嘧啶；(B)化合物22的制备：化合物21与结构如式6所示的氯代物缩合制得结构如式22所式的(2R,5S)‑5‑[4’‑N‑((N’,N’‑二甲基)氨基)亚甲基‑5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基]‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯；(C)化合物1的制备：化合物22在酸性溶液中水解，制得化合物1，反应式如下：
【技术特征摘要】
1.一种结构如式1所示的(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的制备工艺，包括：(A)化合物21的制备：以结构如式7所示的5-氟胞嘧啶为原料，经与结构如式20所示的N,N-二甲基甲酰胺、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷反应制备结构如式21所示的2-O-三甲硅基-4-N-[(N’,N’-二甲基)氨基]亚甲基-5-氟胞嘧啶；(B)化合物22的制备：化合物21与结构如式6所示的氯代物缩合制得结构如式22所式的(2R,5S)-5-[4’-N-((N’,N’-二甲基)氨基)亚甲基-5’-氟-胞嘧啶-1-基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯；(C)化合物1的制备：化合物22在酸性溶液中水解，制得化合物1，反应式如下：2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤(A)和步骤(B)按照如下进行：(A)在反应容器中加入5-氟胞嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅氮烷和有机溶剂A，催化量的硫酸铵或甲磺酸，充分搅拌下升温到回流，至反应液澄清，减压蒸干溶剂，加有机溶剂B和缚酸剂，得化合物21的有机溶液B溶液；所述有机溶剂A、有机溶剂B各自独立为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；(B)控制温度为30～80℃之间，将溶于有机溶剂B中的氯代物6慢慢滴入步骤(A)制得的化合物21的有机溶液B溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40～50℃保温反应2～8小时，所得反应液经后处理，得到化合物22。3.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于：步骤(B)中，所述的后处理按照如下操作：控制温度在25～40℃，往所得反应液中滴入正已烷和/石油醚与水的混合溶剂中，于35～40℃搅拌1～3小时，冷至25～35℃过滤，所得固体物用环已烷或石油醚升温打浆，冷到5～15℃过滤，所得滤饼用环已烷或石油醚淋洗，再经50℃以下真空烘干得化合物22。4.如权利要求1～3之一所述的制备工艺，其特征在于：步骤(C)按照如下进行：化合物22在有机溶剂C及质量浓度3-5％的稀盐酸组成的混合溶液体系中进行水解，水解完成后调节体系pH至7.0～7...
【专利技术属性】
技术研发人员：游金宗，齐德强，王学杰，
申请(专利权)人：浙江外国语学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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