一种一步法制备索非布韦中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种一步法制备索非布韦中间体的方法，由2‑C‑甲基‑4，5‑O‑(1‑甲基乙烯基)‑D‑阿拉伯糖酸乙酯采用硫酰氯（SO

【技术实现步骤摘要】
一种一步法制备索非布韦中间体的方法
本专利技术属于有机化合物合成
，具体地，涉及一种一步法制备索非布韦中间体的方法。
技术介绍
索非布韦是美国吉利德科学公司（GileadSciences，Inc.以下简称“吉利德”）新研发的抗丙肝专利药物，该产品于2013年12月得到美国食品药品管理局（FDA）的批准，于2014年1月获得欧盟批准，是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物。现有技术的合成路线，如图1所示，从起始原料2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯（1）用氯化亚砜合成亚磺磺酸酯(2)，再经次氯酸钠氧化得磺酸酯(3)。该工艺存在合成路线长，并且需复杂的后处理过程，因该工艺使用大量过量的次氯酸钠，后处理时必须使用大量的还原剂亚硫酸钠中和，回此产生大量含盐废水，该工艺使用较强的氧化剂次氯酸钠，其中含有的游离氯，导致大量副反应产生，因此该收率低，质量差。此外，该合成路线制备的中间体的总收率较低，只有60%左右，不利于工业化应用。因此，上述问题亟待解决。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种一步法制备索非布韦中间体的方法，解决现有技术工艺中工艺路线长，收率低，产品质量差，三废量大且不易处理等缺点，更适合工业化生产要求。技术方案：本专利技术提供了一种一步法制备索非布韦中间体的方法，由2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯采用硫酰氯（SO2Cl2）进行酯化得到。本专利技术所述的一步法制备索非布韦中间体的方法，该合成路线短，通过一步完成合成目标产物索非布韦中间体，从而通过减少反应步骤，同时因省略了现有技术中的氧化步骤，因此大幅减少原材料消耗同以减少高盐废水的产生。此外，本专利技术所述的制备索非布韦中间体的方法收率高，总收率由原有工艺的60%提高到90%以上。并且制备产品质量好，原有工艺纯度90-95%，棕褐色液体，本专利技术可以稳定的得到含量均达98%以上的淡黄色液体。进一步的，上述的一步法制备索非布韦中间体的方法，还加入具有催化性能的缚酸剂进行反应。具有催化性能的缚酸剂，可以增强SO2Cl2活性，达到既提高收率目的又提高了目标产品的质量。较佳地，上述的一步法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯加入溶剂和缚酸剂，与硫酰氯在10-30℃反应5-10小时，反应完毕，经水洗，无水硫酸镁干燥，蒸除二氯甲烷得到。较佳地，上述的一步法制备索非布韦中间体的方法，所述2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯加入溶剂和缚酸剂，冷却至15℃以下，搅拌条件下保持10-20℃并缓慢滴加硫酰氯；硫酰氯滴加结束后，缓慢升温至10-30℃，并在此温度下保温5-10小时；保温结束加入水洗涤分出有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩至干得到。进一步的，上述的一步法制备索非布韦中间体的方法，所述2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯和硫酰氯的摩尔比为1：1.05-1.2。进一步的，上述的一步法制备索非布韦中间体的方法，所述缚酸剂为α-甲基吡啶。同时使用特殊的具有催化性能的缚酸剂α-甲基吡啶，增强了SO2Cl2活性，达到既提高收率目的又提高了目标产品的质量。进一步的，上述的一步法制备索非布韦中间体的方法，所述溶剂为二氯甲烷。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：本专利技术所述的一步法制备索非布韦中间体的方法，本专利技术优点为原工艺流程短，收率高，质量好，还能大幅减少原材料消耗同以减少高盐废水的产生。同时反应收率高，质量稳定，便于工业化生产。附图说明图1为本专利技术所述现有技术的索非布韦中间体的合成路线图；图2本专利技术所述索非布韦中间体的合成路线图。具体实施方式下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本专利技术，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。实施例1如图2所示的索非布韦中间体的合成路线，在1000ml的反应瓶中将加入300g二氯甲烷、α-甲基吡啶70g，原料2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯（1）150g(0.57mol)，冷却至15℃以下的，搅拌条件下保持10-20℃缓慢滴加硫酰氯81g(0.60mol)，硫酰氯滴加结束，缓慢升温至20-25℃，并在此温度下保温8小时，保温结束加入300ml水洗涤分出有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩至干得目标产品(3)，171.2g(0.53mol)，收率92.98%，GC纯度99.16%。(GC分析条件检测器：氢火焰离子化（FID）检测器；色谱柱型号：DM-5，30m0.25mmID0.25µm；载气/流量：氮气/0.1Mpa；氢气：0.1Mpa；柱温：150℃；注样器温度：180℃；检测器温度：190℃；进样量：0.5µl)实施例2如图2所示的索非布韦中间体的合成路线，在500ml的反应瓶中将加入100g二氯甲烷、α-甲基吡啶25g，原料2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯（1）50g(0.19mol)，冷却至15℃以下的，搅拌条件下保持10－20℃缓慢滴加硫酰氯31.0g(0.23mol)，硫酰氯滴加结束，缓慢升温至25-30℃，并在此温度下保温5小时，保温结束加入100ml水洗涤分出有机相，有机相经无水硫酸镁干燥浓缩至干得该品，50.4g(0.18mol)，收率94.74%，GC纯度99.04%。(GC分析条件检测器：氢火焰离子化（FID）检测器；色谱柱型号：DM-5，30m0.25mmID0.25µm；载气/流量：氮气/0.1Mpa；氢气：0.1Mpa；柱温：150℃；注样器温度：180℃；检测器温度：190℃；进样量：0.5µl)实施例3如图2所示的索非布韦中间体的合成路线，在500ml的反应瓶中将加入250g二氯甲烷、α-甲基吡啶60g，原料2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯（1）100g(0.38mol)，冷却至15℃以下的，搅拌条件下保持10-20℃缓慢滴加硫酰氯59.4g(0.44mol)，硫酰氯滴加结束，缓慢升温至15-20℃，并在此温度下保温10小时，保温结束加入200ml水洗涤分出有机相，有机相经无水硫酸镁干燥浓缩至干得该品，113.5g(0.35mol)，收率92.10%，GC纯度99.31%。(GC分析条件检测器：氢火焰离子化（FID）检测器；色谱柱型号：DM-5，30m0.25mmID0.25µm；载气/流量：氮气/0.1Mpa；氢气：0.1Mpa；柱温：150℃；注样器温度：180℃；检测器温度：190℃；进样量：0.5µl)由实施例1-3可知，本专利技术所述的索非布韦中间体的合成方法，总收率由原有工艺的60%提高到90%以上。并且质量好，原有工艺纯度90-95%，棕褐色液体，本专利技术可以稳定的得到含量均达98%以上的淡黄色液体。以上所述仅是专利技术的几个实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种一步法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：由2‑C‑甲基‑4，5‑O‑(1‑甲基乙烯基)‑D‑阿拉伯糖酸乙酯采用硫酰氯进行酯化得到。

【技术特征摘要】
1.一种一步法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：由2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯采用硫酰氯进行酯化得到。2.根据权利要求1所述的一步法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：还加入具有催化性能的缚酸剂进行反应。3.根据权利要求2所述的一步法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯加入溶剂和缚酸剂，与硫酰氯在10-30℃反应5-10小时，反应完毕，经水洗，无水硫酸镁干燥，蒸除二氯甲烷得到。4.根据权利要求3所述的一步法制备索非布韦中间体的方法，其特征在于：所述2-C-甲基-4，5-O-(1-甲基乙烯基)-D-...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏秋景，
申请(专利权)人：苏州诚和医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32