索非布韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种索非布韦中间体6的制备方法：化合物1在非质子性溶剂中在适当温度下通过亲核氟取代反应得到；反应式如下：其中，所述亲核氟取代反应选用的氟取代试剂选自HF/Pyridine、Bu4NH2F3、Et3N.3HF、Me3N.2HF、SiF4、DAST等亲核试剂，较优为HF/Pyridine。本发明专利技术的索非布韦中间体6的新制备方法，通过对反应条件的优化及选择，产物收率以及纯度都较现有文献报道有大幅度提高，反应条件温且后处理简单，降低了成本，工艺稳定，适合工业化生产。

Preparation method of Sophie Bouvet intermediates

The present invention provides a method for preparing a Sophie Bouvet intermediate 6: 1 compounds in aprotic solvents under proper temperature by nucleophilic substitution reaction of fluorine; the reaction is as follows: among them, the nucleophilic substitution reaction with fluorine fluorine substituted reagent selected from HF/Pyridine, Bu4NH2F3, Et3N.3HF, Me3N.2HF, SiF4 DAST and other nucleophiles, better for HF/Pyridine. The present invention Sophie Bouvet intermediate 6 preparation method, through the optimization and selection of the reaction conditions, the product yield and purity are reported in the literature have been improved greatly, mild reaction conditions and simple postprocessing, lower cost, stable process, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及新一代抗丙肝药物索非布韦中间体6的制备工艺。
技术介绍
索非布韦(sofosbuvir)是由吉利德科学公司研发的全球首个口服抗丙肝药物。索非布韦作用于病毒RNA复制的核苷酸类似物NS5B聚合酶位点，终止HCV复制，是一种新型HCV聚合酶抑制剂。美国FDA于2013年12月6日批准其上市，商品名SovaldiTM，临床用于治疗HCV感染及HCV/HIV-1共同感染。2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准该药在欧盟各国上市。索非布韦的分子式为C22H29FN3O9P，CAS登记号：1190307-88-0结构式如下：索非布韦能安全有效治疗多种类型(HCV1、2、3、4型)丙肝；临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。中间体6，化学名为(2R,3R)-2-甲基-3-羟基-2-氟-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯，是合成索非布韦的重要中间体。中间体6通过以下路线得到sofosbuvir，6在乙醇中再经盐酸水解、内酯化生成(2R)-3,5-二羟基-2-脱氧-2-C-甲基-2-氟-D-核糖酸-γ-内酯(11)，11经苯甲酰氯(BzCl)羟基保护得到(2R)-3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-C-甲基-2-氟-D-核糖酸-γ-内酯(12)。12经三叔丁氧基氢化铝锂(Li(O-tBu)3AlH)还原得到(2R)-2-脱氧-2-C-甲基-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α/β-D-呋喃核糖(13)[3]，13在4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与乙酸酐反应生成(2R)-2-脱氧-2-C-甲基-2-氟-1-O-乙酰基-3,5-二-O-苯甲酰基-α/β-D-呋喃核糖(14)，14与N-苯甲酰基-O-三甲基硅基胞嘧啶(16)亲核取代生成(2R)-3',5'-O-N4-三苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基胞苷(17)。17经70％乙酸处理得到(2R)-3',5'-O-二苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷(18)，18经氨甲醇溶液脱保护生成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷(19)，19与化合物N-[(S)-2,3,4,5,6苯氧基苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(20)发生亲和取代得到sofosbuvir。如路线一所示：关于中间体6的合成，文献报道主要涉及下述方法及工艺：1)、美国专利US20080145901提供的合成路线：2-氟丙酸乙酯(化合物7)在二异丙胺和甲基锂作用下形成碳负离子，加成(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(化合物4)的醛基上得到中间体6；后处理得油状产物，收率43.4％；见路线二：该方法需-75℃的超低温下进行，且收率低，无法应用于工业化大规模生产。2)、CN102933570提供的合成路线，(2S,3R)2-甲基-2,3-二羟基-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯(8)在有机碱和氟化物离子源(Et4NF·3HF)的存在下与磺酰氟(SO2F2)反应得到6，综合收率66％；见路线三：该方法中使用试剂量大，具体地，三乙胺为化合物8的6～7当量，氟化物离子源(Et4NF·3HF)为2当量，磺酰氟(SO2F2)为8当量；且这些试剂回收困难，因此提高了反应成本，从而不利于工业化生产。本专利技术要解决的问题是克服现有技术的不足，突破技术壁垒，提供一种改进的中间体6的制备工艺，其反应条件温和、操作简便、所用试剂价廉易得、收率高、适合工业化生产。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了一种索非布韦中间体(2R,3R)-2-甲基-3-羟基-2-氟-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(称为中间体或化合物6)的制备方法，包括2-甲基-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-环氧丙酸乙酯(称为化合物1)在非质子性溶剂中在适当温度下通过亲核氟取代反应得到；反应式如下：所述亲核氟取代反应选用的氟取代试剂选自HF/Pyridine、Bu4NH2F3、Et3N.3HF、Me3N.2HF、SiF4、DAST等亲核试剂。上述索非布韦中间体6的制备方法，一种优选实施方式中，所述氟取代试剂优选为HF/Pyridine。上述索非布韦中间体6的制备方法，一种优选实施方式中，所述氟取代试剂用量为化合物1的1.1～5.0当量，优选为1.1～1.5当量。上述索非布韦中间体6的制备方法，一种优选实施方式中，反应所用非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯或氯苯；优选为二氯甲烷。上述索非布韦中间体6的制备方法，一种优选实施方式中，反应所述温度适当为0～70℃；优选为15～35℃。另一方面，本专利技术还提供了化合物1及其制备方法。至于化合物1，可通过以下两种方法制备得到：方法(1)：2-甲基-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-丙烯酸乙酯(或称为反应底物3)与环氧化试剂在非质子性溶剂中在适当温度下发生环氧化得到化合物1。反应式如下；上述方法(1)的反应，反应底物3可通过文献TheJournalofOrganicChemistry,2009,74(17):6819-6824制备得到。上述方法(1)的反应，一种优选实施方式中，环氧化试剂选自过氧酸试剂，例如：H2O2、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)等，优选为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。上述方法(1)的反应，一种优选实施方式中，反应所用非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯或氯苯；优选为二氯甲烷。上述方法(1)的反应，一种优选实施方式中，反应采用的适当温度为10～90℃；优选为35～45℃。方法(2)：化合物4与2-溴代丙酸乙酯(5)在碱存在下在非质子性溶剂中在适当温度下通过Darzens反应得到1，反应式如下：上述方法(2)的反应，所用化合物4和化合物5均通过购买获得。上述方法(2)的反应，一种优选实施方式中，所述碱选自乙醇钠，甲醇钠，叔丁醇钠，氨基钠，优选为乙醇钠。上述方法(2)的反应，一种优选实施方式中，所述碱选自乙醇钠时，乙醇钠用量为化合物4的1～5当量，优选为1.1～1.5当量。上述方法(2)的反应，一种优选实施方式中，化合物4与化合物5的摩尔比为1:1～1:10，优选为1:1～1.2。上述方法(2)的反应，一种优选实施方式中，反应所用非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯或氯苯；优选为二氯甲烷。上述方法(2)的反应，一种优选实施方式中，反应采用的适当温度为-10～50℃；优选为0～25℃。上述制备方法中，对于反应过程的监控，可按照本领域常规技术方法和手段进行，例如薄层层析TLC，柱层析HPLC，GC等层析法。本专利技术的优势在于：(1)本专利技术制备中间体6的收率比专利US20080145901和CN102933570本文档来自技高网...

【技术保护点】
索非布韦中间体6的制备方法：化合物1在非质子性溶剂中在适当温度下通过亲核氟取代反应得到；反应式如下：其中，所述亲核氟取代反应选用的氟取代试剂选自HF/Pyridine、Bu4NH2F3、Et3N.3HF、Me3N.2HF、SiF4、DAST等亲核试剂，较优为HF/Pyridine。

【技术特征摘要】
1.索非布韦中间体6的制备方法：化合物1在非质子性溶剂中在适当温度下通过亲核氟取代反应得到；反应式如下：其中，所述亲核氟取代反应选用的氟取代试剂选自HF/Pyridine、Bu4NH2F3、Et3N.3HF、Me3N.2HF、SiF4、DAST等亲核试剂，较优为HF/Pyridine。2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述氟取代试剂用量为化合物1的1.1～5.0当量，优选为1.1～1.5当量。3.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，反应所用非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯或氯苯；优选为二氯甲烷。4.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，反应所述温度适当为0～70℃；优选为15～35℃。5.权利要求1中所述的制备方法中的化合物1。6.权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，化合物1可通过以下方法制备得到：反应底物3与环氧化试剂在非质子性溶剂中在适当温度下发生环氧化得到化合物1，反应式如下；其特征在于，环氧化试剂选自H2O2、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)等过氧酸试剂，优选为间氯过氧苯甲酸(mC...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓乾亚，王宏博，庄守群，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31