一种含氮化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种含氮化合物、其制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的含氮化合物或其盐。该化合物有助于盐酸纳布啡的质量控制，提升用药安全性。同时，以蒂巴因为原料，经三步反应即可制得如式I所示的含氮化合物，该制备方法较为高效。该制备方法较为高效。该制备方法较为高效。

【技术实现步骤摘要】
一种含氮化合物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种含氮化合物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]盐酸纳布啡，化学名(
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)
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17
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(环丁烷甲基)
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4,5α
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环氧吗啡
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3,6α，14
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羟基盐酸盐，于1979年首次批准在美国上市，用于治疗中、重度疼痛及术后疼痛。2015年，宜昌人福药业盐酸纳布啡注射液批准上市，作为复合麻醉时诱导麻醉的辅助用药。其结构式如下所示：
[0003][0004]文献报道(郑华章，李杰，张迎庆.盐酸纳布啡的合成.化学与生物工程，2007，24(9)，19
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21.)纳布啡的合成方法为：以蒂巴因为起始原料，经氧化得到14
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羟基可待因酮(3)；进行催化氢化制得中间体4；乙酸酐中乙酰化得到中间体5；与溴化氰反应得到6；用三溴化硼脱3位氧上的甲基得7；硫酸水解得8；与溴甲基环丁烷进行缩合得到中间体9；用硼氢化钠还原6位酮羰基制得纳布啡；最后加盐酸得到盐酸纳布啡。工艺路线如下所示：
[0005][0006]文献对盐酸纳布啡有关物质的研究较少，而有关物质的研究关系着盐酸纳布啡原料药的稳定性以及用药安全性。因此，本领域亟需研究盐酸纳布啡的有关物质。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是现有文献对盐酸纳布啡有关物质的研究较少，为此，本专利技术提供了一种含氮化合物、其制备方法及应用。该化合物有助于盐酸纳布啡的质量控制，提升用药安全性。同时，以蒂巴因为原料，经三步反应即可制得如式I所示的含氮化合物，该制备方法较为高效。
[0008]本专利技术提供了一种如式I所示的含氮化合物或其盐；
[0009][0010]在某一方案中，所述的如式I所示的含氮化合物或其盐可为用于物质Y质量控制的如式I所示的含氮化合物或其盐；所述的物质Y为纳布啡、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。所述的纳布啡的药学上可接受的盐的溶剂合物可为纳布啡盐酸盐倍半水合物
[0011][0012]在某一方案中，所述的如式I所示的含氮化合物或其盐可为用于物质Y质量控制、作为对照品的如式I所示的含氮化合物或其盐；所述的物质Y为纳布啡、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。所述的纳布啡的药学上可接受的盐的溶剂合物可为纳布啡盐酸盐倍半水合物。
[0013]在某一方案中，所述的如式I所示的含氮化合物或其盐可为用作物质Y的有关物质的如式I所示的含氮化合物或其盐；所述的物质Y为纳布啡、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。所述的纳布啡的药学上可接受的盐的溶剂合物可为纳布啡盐酸盐倍半水合物。
[0014]在某一方案中，所述的“如式I所示的含氮化合物的盐”中的“盐”可为药品质量控制领域常规使用的盐，例如与酸形成的盐。所述的酸可为本领域常规的酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。
[0015]在某一方案中，所述的如式I所示的含氮化合物的盐可为
[0016]本专利技术提供了一种如式I所示的含氮化合物的制备方法，其包括下述步骤：在极性溶剂中，将化合物10与环丁基甲醛进行缩合反应，再经三乙酰氧基硼氢化钠还原，得到如式I所示的含氮化合物即可；
[0017][0018]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的极性溶剂可为本领域该类反应常规的极性溶剂，例如二甲亚砜。
[0019]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的极性溶剂的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的化合物10与所述的极性溶剂的质量体积比为0.05g/mL～0.2g/mL；又例如，所述的化合物10与所述的极性溶剂的质量体积比为0.1g/mL。
[0020]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的环丁基甲醛的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的化合物10与所述的环丁基甲醛的摩尔比为1:1～1:2；又例如，所述的化合物10与所述的环丁基甲醛的摩尔比为1:1.2。
[0021]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的化合物10与所述的三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比可为1:1～1:2，又可为1:1.3。
[0022]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的缩合反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如20℃～60℃，又例如20℃～35℃。
[0023]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的缩合反应以化合物10的含量不再减少为止。其反应时间可为1h。
[0024]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如20℃～60℃，又例如20℃～35℃。
[0025]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的还原反应以如式I所示的含氮化合物不再增加为止。其反应时间可为1.5h。
[0026]所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法可进一步包括下述步骤：在卤代烃类溶剂中，在碱的存在下，将化合物10
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a与氯甲酸乙酯进行取代反应，再在酸的存在下水解，得到所述的化合物10即可；
[0027][0028]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂可为本领域该类反应常规的卤代烃类溶剂，例如氯仿。
[0029]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的化合物10
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a与所述的卤代烃类溶剂的摩尔体积比为1mol：(2～5)L；又例如，所述的化合物10
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a与所述的卤代烃类溶剂的摩尔体积比为1mol：3L
[0030]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，例如无机碱，又例如碳酸钾。
[0031]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的碱的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的化合物10
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a与所述的碱的摩尔比为1:(2～8)；又例如，所述的化合物10
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a与所述的碱的摩尔比为1:6
[0032]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的氯甲酸乙酯的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的化合物10
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a与所述的氯甲酸乙酯的摩尔比为1:(2～8)；又例如，所述的化合物10
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a与所述的氯甲酸乙酯的摩尔比为1:6。
[0033]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的酸可为本领域该类反应常规的酸，例如硫酸。
[0034]在所述的如式I所示的含氮化合物的制备方法中，所述的酸的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的化合物10
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a与所述的酸的摩尔比为1:(5～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的含氮化合物或其盐；2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮化合物或其盐，其特征在于，所述的如式I所示的含氮化合物或其盐为用于物质Y质量控制的如式I所示的含氮化合物或其盐；所述的物质Y为纳布啡、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；和/或，所述的如式I所示的含氮化合物或其盐为用作物质Y的有关物质的如式I所示的含氮化合物或其盐；所述的物质Y为纳布啡、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；和/或，所述的“如式I所示的含氮化合物的盐”中的“盐”为与酸形成的盐。3.如权利要求2所述的如式I所示的含氮化合物或其盐，其特征在于，所述的如式I所示的含氮化合物或其盐为用于物质Y质量控制、作为对照品的如式I所示的含氮化合物或其盐；所述的物质Y为纳布啡、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；和/或，所述的如式I所示的含氮化合物或其盐为用于物质Y质量控制的如式I所示的含氮化合物或其盐；所述的物质Y为纳布啡、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；所述的纳布啡的药学上可接受的盐的溶剂合物为纳布啡盐酸盐倍半水合物；和/或，所述的如式I所示的含氮化合物或其盐为用作物质Y的有关物质的如式I所示的含氮化合物或其盐；所述的物质Y为纳布啡、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；所述的纳布啡的药学上可接受的盐的溶剂合物为纳布啡盐酸盐倍半水合物；和/或，所述的“如式I所示的含氮化合物的盐”中的“盐”为与酸形成的盐，所述的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。4.如权利要求1所述的如式I所示的含氮化合物或其盐，其特征在于，所述的如式I所示的含氮化合物的盐为5.一种如式I所示的含氮化合物的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，张涛，陈一波，吴泽农，杨哲洲，裘鹏程，顾振龙，陈辉月，柯彬，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：