6-氨基吗啡喃类衍生物,制备方法和它们的用途技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）结构的化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的内容包括一类可作为高活性镇痛药使用的6-氨基吗啡喃类化合物，本专利技术的内容也包括6-氨基吗啡喃类化合物可作为药物的盐、容易转变的衍生物(如酯或氨基酸衍生物的酰胺)以及它们的制备过程和所制备成药物的用途。作为介导镇痛效应的中枢神经系统(CNS)受体，阿片受体的存在具有明确的证据。阿片受体分为μ、κ和δ三种亚型，阿片激活这些受体导致镇痛效应。μ受体的激活产生的镇痛效应最高，这就是我们使用6位具有含氧官能团的吗啡喃类(吗啡、14-羟基二氢吗啡酮、氢化吗啡酮等)作为镇痛剂的原因。过去，人们对该类物质的构效关系研究已经进行了大量的工作。Journal of Medicinal Chemistry 1984，27，pp.1575-1579对3位带有各种取代基的14-甲氧基吗啡喃-6-酮进行了描述，这些衍生物比它们相应的14-羟基物存在更高的镇痛活性。5-甲基氧吗啡酮(即14-羟基-5甲基二氢吗啡酮)的详细研究发表在HelveticaChimica Acta(1988，71，pp.1801-1804)上。结果表明，5-位甲基的引入降低了氧吗啡酮的阿片激动剂特征。14-烷氧基吗啡喃-6-酮的进一步研究发表在Helvetica Chimica Acta(1989，72，pp.1801-1804)上，该论文评价了在3位和氨基氮原子上的各种取代基的影响。德国专利3412727描述了14-烷氧基-N-甲基吗啡喃-6-酮(14-O-烷氧基吗啡酮)比它们相应的14-羟基物具有更高的活性。最近在外周(如骨组织，关节，软骨，肌肉等)检测到阿片受体的存在，这显示痛觉的消失也能通过这些外周阿片受体介导(C.Stein，New Engl.J.Med.1995，332，pp.1685-1690).。这样，只需要以微小的剂量将阿片物质(如吗啡)直接注射到受伤的组织，而这样一个微小的剂量将不会导致任何通过中枢神经系统介导而产生的那些副作用。这种镇痛作用在炎症和神经性痛疼的治疗中已经观察到(R.Likar et al.，Brit.J.Anaesth.1999，83，pp.241-244；V.Kayser et al.，Neurosci.1995，64，537-545).，但这种治疗方式(注射)产生了严重的损害，反复对患部组织或关节进行注射会产生出血、感染和软骨损伤等风险。因而那些通过全身或口服给药的且进入中枢神经系统有限的镇痛物质(因为它们不能通过或者只能极少量通过血脑屏障)引起了人们的很大兴趣。本专利技术的目的是专利技术高活性的镇痛药，它们通过CNS的能力是受限的而优先作用于外周不产生中枢作用，它们也能全身或口服给药。在这一点上，这些物质显示出了成功的目的，它们具有极好的外周镇痛效应，而没有中枢作用样的副作用。本专利技术前述的目的是通过独立权利要求解决的，从属权利要求给出了优选的方案。本专利技术公开的高活性化合物见结构式(I)， 结构式中的取代基如下R1是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C1-C6个碳原子的一羟基烷基；C2-C6个碳原子的二羟基烷基；C3-C6个碳原子的三羟基烷基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基。氮原子上的R1可以是两个R1取代而季铵化，这两个R1取代基可以是相同或不同的上述基团。另外季铵化也可以是被羟基、氧(氮氧化物)及烷氧基取代而形成。R2随X的不同可以是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C1-C6个碳原子的一羟基烷基；C2-C6个碳原子的二羟基烷基；C3-C6个碳原子的三羟基烷基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C2-C6个碳原子的烷酰基；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷酰基是指C1-C6个碳原子的烷酰基；C9-C16个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯酰基是指C3-C6个碳原子的烯酰基；C9-C16个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔酰基是指C3-C6个碳原子的炔酰基。R3是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6个碳原子的烷氧基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；CO2(C1-C6个碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH。R4随Y的不同可以是氢；C1-C6个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是指C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳基烷基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烷基是指C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16个碳原子的芳基烯基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，烯基是指C2-C6个碳原子的烯基；C8-C16个碳原子的芳基炔基，其中芳基是指C6-C10个碳原子的芳基，炔基是指C2-C6个碳原子的炔基；C2-C6个碳原子的烷酰基；C3-C6个碳原子的烯酰基；C3-C6个碳原子的炔酰基；C7-C16个碳原子的芳基烷酰基，其中芳基是本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ）其取代基方式如下：Ｒ↓［１］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］一个碳原子的烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］个碳原子的烯基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］个碳原子的炔基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］个碳原子的单羟基烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－个碳原子的二羟基烷基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］个碳原子的三羟基烷基；Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１６］个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－个碳原子的环烷基，烷基是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－个碳原子的烷基；Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１６］个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］个碳原子的环烷基，烯基是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］个碳原子的烯基；Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１６］个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］个碳原子的环烷基，炔基是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］个碳原子的炔基；Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］个碳原子的芳香烷基，其中芳香基是Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］个碳原子的芳香基，烷基是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］个碳原子的烷基；Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１６］－个碳原子的芳香烯基，其中芳香基是Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－个碳原子的芳香基，烯基是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－个碳原子的烯基；Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１６］－个碳原子的芳香炔基，其中芳香基是Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－个碳原子的芳香基，炔基是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－个碳原子的炔基；相连有Ｒ↓［１］的氮能够被两个Ｒ↓［１］取代后季胺化，Ｒ↓［１］可以相同或不同，其定义与前述一样，另外，季胺化也可是羟化、氮氧化（Ｎ氧化）以及烷氧化而形成；Ｒ↓［２］随Ｘ的定义可以是：氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－个碳原子的烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－个碳原子的单羟基烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－个碳原子的二羟基烷基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－个碳原子的三羟基烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－个碳原子的烷烯基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－个碳原子的炔基；Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１６］－个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－个碳原子的环烷基，烷基是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－个碳原子的烷基；Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１６］－个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－个碳原子的环烷基，烯基是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－个碳原子的烯基；Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１６］个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］个碳原子的环烷基，炔基是Ｃ...

【技术特征摘要】
DE 2001-12-17 10161963.41，结构式(I)的化合物 其取代基方式如下R1是氢，C1-C6一个碳原子的烷基；C2-C6个碳原子的烯基；C2-C6个碳原子的炔基；C1-C6个碳原子的单羟基烷基；C2-C6-个碳原子的二羟基烷基；C3-C6个碳原子的三羟基烷基；C4-C16个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6一个碳原子的烷基；C5-C16个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6个碳原子的炔基；C7-C16个碳原子的芳香烷基，其中芳香基是C6-C10个碳原子的芳香基，烷基是C1-C6个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳香烯基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳香炔基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；相连有R1的氮能够被两个R1取代后季胺化，R1可以相同或不同，其定义与前述一样，另外，季胺化也可是羟化、氮氧化(N氧化)以及烷氧化而形成；R2随X的定义可以是氢；C1-C6-个碳原子的烷基；C1-C6-个碳原子的单羟基烷基；C2-C6-个碳原子的二羟基烷基；C3-C6-个碳原子的三羟基烷基；C2-C6-个碳原子的烷烯基；C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10一个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16一个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10一个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳香烷基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳香烯基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳香炔基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C2-C6-个碳原子的烷酰基；C3-C6-个碳原子的烯酰基；C3-C6-个碳原子的炔酰基；C7-C16-个碳原子的芳烷基酰基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烷基是C1-C6一个碳原子的烷酰基；C9-C16-个碳原子的芳烯基酰基，芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯酰基是C3-C6一个碳原子的烯酰基；C9-C16-个碳原子的芳炔基酰基，芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔酰基是C3-C6一个碳原子的炔酰基；R3是氢；C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C6-个碳原子的烯基；C7-C16-个碳原子的芳香烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳香烯基，其中芳烷基是C6-C10-个碳原子的芳烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；烷氧烷基，其中烷氧基是C1-C6-个碳原子的烷氧基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；CO2(C1-C6-个碳原子的烷基)；CO2H；CH2OH；R4随Y的定义可以是氢；C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C6-个碳原子的烯基；C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳香烷基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳香烷烯基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳香炔基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C2-C6-个碳原子的烷酰基；C3-C6-个碳原子的烯酰基；C3-C6-个碳原子的炔酰基；C7-C16-个碳原子的芳香烷酰基，其中芳香基C6-C10-个碳原子的芳香基，烷酰基是C1-C6-个碳原子的烷酰基；C9-C16-个碳原子的芳香烯酰基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，烯酰基是C3-C6-个碳原子的烯酰基；C9-C16-个碳原子的芳香炔酰基，其中芳香基是C6-C10-个碳原子的芳香基，炔酰基是C3-C6-个碳原子的炔酰基；亚胺甲基，甲酰胺基；C1-C6-个碳原子的N-烷基-和N，N′-二烷基甲酰胺基；C2-C6-个碳原子的N-烯基-和N，N′-二烷烯基甲酰胺基；C2-C6-个碳原子的N-炔基-和N，N′-二炔基甲酰胺基；C4-C16-个碳原子的N-环烷基烷基-和N，N′-二环烷基烷基甲酰胺基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基和烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的N-环烷基烯基-和N，N′-二环烷基烯基甲酰胺基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基和烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-N-环烷基炔基-和N，N′-二环烷基炔基甲酰胺基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基和炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-N-芳基烷基-和N，N′-二芳基烷基甲酰胺基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基和烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；R5和R6可是相同或不同的氢；C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C6-个碳原子的烯基；C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；此外，CH(A)CO2B，其中A是氢；羟基；C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C6-个碳原子的烯基；C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C8-C16-个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；氨基；C1-C6-个碳原子的烷基氨基；胍基；C1-C6-个碳原子的烷基-CO2B；其中B是氢；C1-C30-，优先为C1-C6-个碳原子的烷基；C2-C30-，优先为C2-C6-个碳原子的烯基；C2-C30-，优先为C2-C6-个碳原子的炔基；C4-C16-个碳原子的环烷基烷基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C5-C16-个碳原子的环烷基烯基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，烯基是C2-C6-个碳原子的烯基；C5-C16-个碳原子的环烷基炔基，其中环烷基是C3-C10-个碳原子的环烷基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；C7-C16-个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烷基是C1-C6-个碳原子的烷基；C8-C16-个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，烯基是C2-C6-烯基；C8-C16-个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C6-C10-个碳原子的芳基，炔基是C2-C6-个碳原子的炔基；苯基；取代苯基；CH2OCO-C1-C6-个碳原子的烷基；CH(C1-C6-个碳原子的烷基)OCO-C1-C6-个碳原子的烷基；CH2OCOO-C1-C6-个碳原子的烷基；CH(C1-C6-个碳原子的烷基)OCOO-C1-C6-个碳原子的烷基；CH2CON(C1-C6-个碳原子的烷基)2；CH(C1-C6-个碳原子的烷基)CON(C1-C6-个碳原子的烷基)2；苯酞基，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧六环-4-基)甲基，此外CH(A)SO3B，其中A和B与前述相同时；也可以是亚氨基甲基，甲酰胺基，C1-C6-个碳原子的N-烷基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰内斯舒茨，赫欧姆特史密德哈默，
申请(专利权)人：阿尔卡森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：AT[]