Lipid X及其中间体的制备方法、其中间体技术

本发明专利技术公开了一种Lipid X及其中间体的制备方法、其中间体。本发明专利技术具体提供了一种如式9所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)将混合物A与锂试剂混合；所述的混合物A包括有机溶剂、如式8所示化合物和含磷试剂；(2)将所述的如式8所示化合物和所述的含磷试剂进行如下所示的反应，即可。本发明专利技术公开的Lipid X的合成路线新颖，且收率较高。

【技术实现步骤摘要】
LipidX及其中间体的制备方法、其中间体
本专利技术涉及一种LipidX及其中间体的制备方法、其中间体。
技术介绍
LipidX(如下所示)是革兰氏阴性细菌脂多糖的前体物质，具有抗菌的作用。2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-4,6-氧-[-萘亚甲基]-2-[(2,2,2-三氯乙氧基)羰基]氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷(如下所示)，是合成LipidX的关键中间体。目前尚未有此中间体的合成路线，仅有几种与其结构相似的化合物的合成路径，例如Boons等(WO2012/135049A1)以D-葡萄糖为原料经过六步合成的2-脱氧-1-氧-[二甲基(1，1,2-三甲基丙基)水飞蓟]-4,6-苯亚甲基-2-[(2,2,2-三氯乙氧基)羰基]氨基-α-D-吡喃葡糖糖苷,此路线反应时间长且大部分步骤需要使用柱层析纯化，限制了该中间体的工业化生产。M.Miyamoto等人(TetrahedronLetters,1992,33(26):3725-3728.)设计了两条合成LipidX的实验路线，收率仅4.4％，且实验路线较长，操作繁琐复杂。本专利技术路线短，操作简单，且收率高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有的LipidX的合成路线单一的缺陷，而提供了一种LipidX及其中间体的制备方法、其中间体。本专利技术公开的LipidX的合成路线新颖，且收率较高。本专利技术通过以下方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种如式5所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将如式3所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的缩合反应，即可；其中，R1为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、二甲基叔己基硅烷基(TDS)或烯丙氧羰基(Alloc)；R2为萘基甲基(Nap)、苄基(Bn)或对甲氧基苄基。所述的如式5所示化合物的制备方法中，R1优选叔丁基二甲基硅烷基；R2优选萘基甲基。所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)。所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，优选有机碱，例如4-二甲氨基吡啶(DMAP)。所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的缩合剂可为本领域常规的缩合剂，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)中的一种或多种，例如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的碱与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:3-1:10(例如1:5.1)，更优选1:5-1:7。所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的缩合剂与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-5:1(例如2:1)，更优选1:1-3:1。所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的如式4所示化合物与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-5:1(例如1.5:1)，更优选1:1-3:1。所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的如式3所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.1-0.5mol/L(例如0.14mol/L)，更优选0.1-0.3mol/L。所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的缩合反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，优选10-40℃。所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的缩合反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，所述的缩合反应的时间优选2-6h(例如4h)。所述的缩合反应的后处理可为本领域常规的后处理，进一步包括以下步骤：萃取，收集有机层，浓缩，分离纯化，即可。所述的萃取的溶剂依次优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和碳酸氢钠溶液(例如饱和碳酸氢钠溶液)。所述的浓缩之前，优选将有机层进行干燥，所述的干燥的试剂优选无水硫酸钠。所述的分离纯化优选柱层析分离，展开剂优选醚类溶剂(例如石油醚)和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)的混合溶剂，所述的醚类溶剂和酯类溶剂的体积比优选10:1-30:1(例如20:1)。所述的如式5所示化合物的制备方法进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在有机酸的存在下，将如式2所示化合物和2-(二甲氧基甲基)-萘进行如下所示的反应，即得所述的如式3所示的化合物；其中，R1的定义同前任一方案所述。所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选腈类溶剂(例如乙腈)。所述的有机酸可为本领域常规的有机酸，优选樟脑磺酸或对甲苯磺酸，例如樟脑磺酸。所述的2-(二甲氧基甲基)-萘与所述的如式2所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-5:1(例如1.5:1、2:1)，更优选1:1-3:1。所述的有机酸与所述的如式2所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选0.1:1-0.5:1(例如0.1:1、0.2:1)，更优选0.1:1-0.3:1。所述的如式2所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.1-0.5mol/L(例如0.34mol/L)，更优选0.3-0.5mol/L。所述的反应的温度可为本领域常规的温度，优选10-40℃。所述的反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，所述的反应的时间优选2-6h(例如4h)。所述的反应的后处理可为本领域常规的后处理，进一步包括以下步骤：用碱调节pH至中性，萃取，浓缩，分离纯化，即可。所述的碱优选有机胺(例如三乙胺)。所述的萃取的溶剂依次优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和碳酸氢钠溶液(例如饱和碳酸氢钠溶液)。所述的浓缩之前，优选将有机层进行干燥，过滤，所述的干燥的试剂优选无水硫酸钠。所述的分离纯化优选硅胶砂芯漏斗分离，展开剂优选醚类溶剂(例如石油醚)和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)的混合溶剂，所述的醚类溶剂和酯类溶剂的体积比优选1:1-10:1(例如5:1)。本专利技术提供了一种如式6所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)按照前述任一方案所述的制备方法制得如式5所示化合物；(2)有机溶剂中，将如式5所示化合物进行如下所示的反应，即可；其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。步骤(2)中，所述的反应的条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。本专利技术提供了一种如式7所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)按照前述任一方案所述的制备方法制得如式6所示化合物；(2)有机溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将如式6所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的缩合反应，即可；其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。步骤(2)中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：/n(1)将混合物A与锂试剂混合；所述的混合物A包括有机溶剂、如式8所示化合物和含磷试剂；/n(2)将所述的如式8所示化合物和所述的含磷试剂进行如下所示的反应，即可；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)将混合物A与锂试剂混合；所述的混合物A包括有机溶剂、如式8所示化合物和含磷试剂；
(2)将所述的如式8所示化合物和所述的含磷试剂进行如下所示的反应，即可；



其中，R2为萘基甲基、苄基或对甲氧基苄基。


2.如权利要求1所述的如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，
R2为萘基甲基；
和/或，所述的有机溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃；
和/或，所述的含磷试剂为焦磷酸四苄脂；
和/或，所述的锂试剂为双(三甲基硅基)氨基锂；
和/或，所述的含磷试剂与所述的如式8所示化合物的摩尔比为3:1-7:1，优选5:1-7:1；
和/或，所述的锂试剂与所述的如式8所示化合物的体积摩尔比为2:1-8:1，优选4:1-6:1；
和/或，所述的如式8所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.01-0.05mol/L，优选0.01-0.03mol/L；
和/或，所述的锂试剂的加入方式为滴加；
和/或，所述的混合物A与锂试剂混合前，温度为-90℃～-70℃；
和/或，所述的反应在保护气体氛围下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气；
和/或，所述的反应的温度为-90℃～-70℃；
和/或，所述的反应的时间为0.5-4h。


3.如权利要求1或2所述的如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式7所示化合物进行如下所示的反应，即得如式8所示化合物；



其中，R1为叔丁基二甲基硅烷基、二甲基叔己基硅烷基或烯丙氧羰基，优选叔丁基二甲基硅烷基。


4.如权利要求3所述的如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将如式6所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的缩合反应，即得所述的如式7所示化合物；





5.如权利要求4所述的如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式5所示化合物进行如下所示的反应，即得所述的如式6所示化合物；





6.一种如式10所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在氢气和钯催化剂的存在下，将如式9所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；



其中，R2的定义如权利要求1或2所述。


...

【专利技术属性】
技术研发人员：高祺，隋强，薛俊娣，韩子怡，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31