【技术实现步骤摘要】
一种氨基嘧啶化合物、其制备方法、组合物及应用
本专利技术属于酶抑制剂
，具体涉及一种氨基嘧啶化合物、其制备方法、组合物及应用。
技术介绍
几丁质(Chitin)是以N-乙酰-β-D-葡萄糖胺(GlcNAc)为基本单元，通过β-1,4-糖苷键连接的天然线性直链多糖。作为重要的结构组成部分，几丁质大量存在于真菌和硅藻的细胞壁、软体动物的外壳、线虫的卵壳以及甲壳类生物和昆虫的外骨骼中，其合成和水解的动态平衡对于这些生物的生长发育具有极其重要的作用。来自糖基水解酶20家族的昆虫N-乙酰-D-己糖胺酶Hex1(N-acetyl-D-hexosaminidase)是昆虫蜕皮和变态发育中不可或缺的几丁质水解酶。下调或干扰Hex1基因表达水平将导致昆虫蜕皮不正常而死亡。Hex1在生理功能上是特异的表皮几丁质降解酶，功能区别于人类以及高等动植物的同源酶，因此，将20家族己糖胺酶作为农药设计的靶点，开发高效的糖基水解酶抑制剂对于农业害虫的防治具有非常重要的意义。近十年来，昆虫Hex1的研究在生物学和化学生物学等领域取得了突出进展。其中，来源于农业害虫亚洲玉米螟—Hex1(OfHex1，其与昆虫蜕皮相关)的晶体结构的解析取得重要进展，为针对OfHex1的农用小分子理性设计提供理论基础。HsHexB为OfHex1的人类同源酶，对HsHexB具有高选择性的OfHex1抑制剂作为农药使用可显著降低对人体的毒性，是当前新型绿色农药的研发途径之一。然而，至今开发出的己糖胺酶抑制剂往往存在抑制活性不高或者选择性不好等问题。
【技术保护点】
1.一种物质X作为己糖胺酶OfHex1抑制剂的应用；所述的物质X为如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐；/n
【技术特征摘要】
1.一种物质X作为己糖胺酶OfHex1抑制剂的应用；所述的物质X为如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐；
其中，
R1、R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、-C(＝O)NR1-1R1-2、C6-C10芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-C10芳基、或者、被一个或多个R1-4取代的苄基；R1-1和R1-2独立地为C1-C6烷基；R1-3和R1-4独立地为C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；
R5为氢、-NH2、C1-C6烷基、或、卤素取代的C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被一个或多个R6-1取代的C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基、被一个或多个R6-2取代的3-8元杂环烷基、C6-C14芳基、被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R6-4取代的5-8元杂芳基、-OR7、-SR8、-NR9R10、-CH＝CHR11或-C≡CR12；所述的3-8元杂环烷基、被一个或多个R6-2取代的3-8元杂环烷基中所述的3-8元杂环烷基、5-8元杂芳基和被一个或多个R6-4取代的5-8元杂芳基中所述的5-8元杂芳基中的杂原子独立地选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3；
R6-1、R6-2、R6-3和R6-4独立地为卤素、氨基、3-8元杂环烷基、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或、被一个或多个R6-1-1取代的C1-C6烷氧基，所述的3-8元杂环烷中的杂原子独立地选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3；
R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、C1-C6烷基、被一个或多个R7-1取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、被一个或多个R7-2取代的C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基、被一个或多个R7-3取代的3-8元杂环烷基、C6-C14芳基、被一个或多个R7-4取代的C6-C14芳基、5-8元杂芳基、或、被一个或多个R7-5取代的5-8元杂芳基；所述的3-8元杂环烷基、被一个或多个R7-3取代的3-8元杂环烷基中所述的3-8元杂环烷基、5-8元杂芳基和被一个或多个R7-5取代的5-8元杂芳基中所述的5-8元杂芳基中的杂原子独立地选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3；
R6-1-1、R7-1、R7-2、R7-3、R7-4和R7-5独立地为氨基、C2-C6烯基、C6-C14芳基、C1-C6烷氧基、3-8元杂环烷基、或、被一个或多个R6-1-1-1取代的3-8元杂环烷基；R6-1-1-1为C1-C6烷基；所述的3-8元杂环烷基和被一个或多个R6-1-1-1取代的3-8元杂环烷基中所述的3-8元杂环烷基中的杂原子独立地选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3。
2.如权利要求1所述的物质X作为己糖胺酶OfHex1抑制剂的应用，其特征在于，
所述的R1为氢；
和/或，所述的R2为氢；
和/或，所述的R3为氢；
和/或，所述的R4为氢；
和/或，所述的R5为氢；
和/或，所述的R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被一个或多个R6-2取代的3-8元杂环烷基、C6-C14芳基、被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R6-4取代的5-8元杂芳基、OR7、NR9R10、CH＝CHR11或C≡CR12；
和/或，R6-2为C1-C6烷基；
和/或，R6-3为卤素、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或、被一个或多个R6-1-1取代的C1-C6烷氧基；
和/或，R6-4为卤素或C1-C6烷基；
和/或，R7为C6-C14芳基；
和/或，R9和R10独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C14芳基、C3-C6环烷基、或、被一个或多个R7-2取代的C3-C6环烷基；
和/或，R11为C6-C14芳基；
和/或，R12为C6-C14芳基、或、被一个或多个R7-4取代的C6-C14芳基；
和/或，R6-1-1优选为C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、3-8元杂环烷基、或、被一个或多个R6-1-1-1取代的3-8元杂环烷基；
和/或，R7-2为氨基；
和/或，R7-4为C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的物质X作为己糖胺酶OfHex1抑制剂的应用，其特征在于，
当所述的R6为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基、乙基或异丙基；
和/或，当所述的R6为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丙基或环丁基；
和/或，当所述的R6为被一个或多个R6-2取代的3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基为4-6元杂环烷基，优选为6元杂环烷基；所述的3-8元杂环烷基、4-6元杂环烷基和6元杂环烷基中的杂原子优选为氮，杂原子个数优选为2；所述的R6-2独立地优选为C1-C6烷基，进一步优选为C1-C4烷基，更进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基；所述的被一个或多个R6-2取代的3-8元杂环烷基优选为
和/或，当所述的R6为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基；
和/或，当所述的R6为被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基；
和/或，当所述的R6为被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基，所述的R6-3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯；当所述的C6-C14芳基为苯基时，所述的卤素优选为位于苯基的邻位和/或对位；被一个或多个卤素取代的C6-C14芳基优选为
和/或，当所述的R6为被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基，所述的R6-3为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，进一步优选为甲氧基；被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C6-C14芳基优选为
和/或，当所述的R6为被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基，所述的R6-3为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基；被一个或多个C1-C6烷基取代的C6-C14芳基优选为
和/或，当所述的R6为被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基，所述的R6-3为卤素和C1-C6烷基时，所述的被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基为
和/或，当所述的R6为被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基，所述的R6-3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟；所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更进一步优选为甲基；所述的被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基优选为三氟甲基；
和/或，当所述的R6为被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基，所述的R6-3为被一个或多个R6-1-1取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，进一步优选为甲氧基或乙氧基；
和/或，当所述的R6-1-1为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选为乙氧基；
和/或，当所述的R6-1-1为3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基为4-6元杂环烷基，优选为6元杂环烷基；所述的3-8元杂环烷基、4-6元杂环烷基和6元杂环烷基中的杂原子独立地优选为氮和氧，杂原子个数优选为2；所述的6元杂环烷基优选为吗啉基，进一步优选为
和/或，当所述的R6-1-1为C2-C6烯基时，所述的C2-C6烯基为C2-C4烯基，优选为乙烯基、丙烯基或丁烯基，进一步优选为乙烯基；
和/或，当所述的R6-1-1为被一个或多个R6-1-1-1取代的3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基为4-6元杂环烷基，优选为6元杂环烷基；所述的3-8元杂环烷基、4-6元杂环烷基和6元杂环烷基中的杂原子独立地优选为氮，杂原子个数优选为2；所述的6元杂环烷基优选为哌嗪基，进一步优选为所述的R6-1-1-1优选为C1-C4烷基，更进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基；所述的被一个或多个R6-1-1-1取代的3-8元杂环烷基优选为
和/或，当R6为被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基，R6-3为R6-1-1取代的C1-C6烷氧基时，所述的R6为
和/或，当所述的R6为5-8元杂芳基时，所述的5-8元杂芳基为5-6元杂芳基，所述的5-8元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子独立地优选为氮、氧或硫，杂原子个数优选为1或2；所述的5-6元杂芳基优选为嘧啶基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；所述的嘧啶基优选为所述的吡啶基优选为所述的呋喃基优选为所述的噻吩基优选为
和/或，当所述的R6为被一个或多个R6-4取代的5-8元杂芳基时，所述的5-8元杂芳基为5-6元杂芳基，所述的5-8元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子独立地优选为氮，杂原子个数优选为1或2；当R6-4优选为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氟；当R6-4优选为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更进一步优选为甲基；所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或吡唑基；所述的吡啶基优选为所述的吡唑基优选为所述的R6-4取代的5-8元杂芳基优选为
和/或，当所述的R6为-OR7，所述的R7为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基；
和/或，当所述的R6为-NR9R10，所述的R9和R10独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基；
和/或，当所述的R6为-NR9R10，所述的R9和R10独立地为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丙基；
和/或，当所述的R6为-NR9R10，所述的R9和R10独立地为R7-2取代的C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环己基；所述的R7-2优选为氨基；所述的R7-2取代的C3-C6环烷基优选为
和/或，当所述的R6为-NR9R10，所述的R9和R10独立地为C6-C14芳基，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基；
和/或，当所述的R6为-CH＝CHR11，所述的R11为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基；
和/或，当所述的R6为-C≡CR12，所述的R12为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基；
和/或，当所述的R6为-C≡CR12，所述的R12为被一个或多个R7-4取代的C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基；所述的R7-4优选为C1-C6烷氧基，所述的C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，最优选为甲氧基；所述的被一个或多个R7-4取代的C6-C14芳基优选为
4.如权利要求1所述的物质X作为己糖胺酶OfHex1抑制剂的应用，其特征在于，其为以下任一方案：
方案一：所述的R1为氢；所述的R2为氢；所述的R3为氢；所述的R4为氢；所述的R5为氢；所述的R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被一个或多个R6-2取代的3-8元杂环烷基、C6-C14芳基、被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R6-4取代的5-8元杂芳基、-OR7、-NR9R10、-CH＝CHR11或-C≡CR12；R6-2为C1-C6烷基；R6-3为卤素、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或、被一个或多个R6-1-1取代的C1-C6烷氧基；R6-4为卤素或C1-C6烷基；R7为C6-C14芳基；R9和R10独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C14芳基、C3-C6环烷基、或、被一个或多个R7-2取代的C3-C6环烷基；R11为C6-C14芳基；R12为C6-C14芳基、或、被一个或多个R7-4取代的C6-C14芳基；R6-1-1为C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、3-8元杂环烷基、或、被一个或多个R6-1-1-1取代的3-8元杂环烷基；R7-2为氨基；R7-4为C1-C6烷氧基；R6-1-1-1为C1-C6烷基；
方案二：所述的R1为氢；所述的R2为氢；所述的R3为氢；所述的R4为氢；所述的R5为氢；所述的R6为C3-C6环烷基、被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基、C6-C14芳基或5-8元杂芳基，所述的5-8元杂芳基中的杂原子为S，杂原子个数为1、2或3；R6-3为氯或C1-C6烷氧基；当R6-3为C1-C6烷氧基时，所述的R6-3为两个；
方案三：所述的R1为氢；所述的R2为氢；所述的R3为氢；所述的R4为氢；所述的R5为氢；所述的R6为异丙基、C3-C6环烷基、被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基、5-8元杂芳基、所述的5-8元杂芳基中的杂原子独立地选自N和S，杂原子个数为1；R6-3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或、被一个或多个R6-1-1取代的C1-C6烷氧基；R6-1-1为C2-C6烯基；
方案四：所述的R1为氢；所述的R2为氢；所述的R3为氢；所述的R4为氢；所述的R5为氢；所述的R6为乙基、异丙基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基、5-8元杂芳基、R6-4取代的5-8元杂芳基、-NR9R10、-C≡CR12，所述的5-8元杂芳基和被一个或多个R6-4取代的5-8元杂芳基中的5-8元杂芳基中的中的杂原子独立地选自N和S，杂原子个数为1；R6-3为卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或、被一个或多个R6-1-1取代的C1-C6烷氧基；R6-1-1为C2-C6烯基；当被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基中的C6-C14芳基为苯基时，R6-3位于所述的苯基的对位且R6-3的个数为1时，所述的R6-3不为氟；R9和R10独立地为氢或C6-C14芳基；R12为被一个或多个R7-4取代的C6-C14芳基；
方案五：所述的R1为氢；所述的R2为氢；所述的R3为氢；所述的R4为氢；所述的R5为氢；所述的R6为C2-C3烷基、C3-C6环烷基、被一个或多个R6-2取代的3-8元杂环烷基、C6-C14芳基、被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R6-4取代的5-8元杂芳基、-NR9R10、-CH＝CHR11或-C≡CR12；R6-2为C1-C6烷基；R6-3为卤素、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或、被一个或多个R6-1-1取代的C1-C6烷氧基；R6-4为卤素或C1-C6烷基；R9和R10独立地为氢、C6-C14芳基、C3-C6环烷基、或、被一个或多个R7-2取代的C3-C6环烷基；R11为C6-C14芳基；R12为被一个或多个R7-4取代的C6-C14芳基；R6-1-1为C1-C6烷氧基或者C2-C6烯基；R7-2为氨基；R7-4为C1-C6烷氧基；R6-1-1-1为C1-C6烷基；
方案六：所述的如式I所示的化合物为如下所示的任一化合物：
方案七：所述的如式I所示的化合物的盐为
5.一种物质Y作为用于防治农业害虫的农药的应用；所述的物质Y为如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或农业上可接受的盐；
其中，
R1、R2、R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、-C(＝O)NR1-1R1-2、C6-C10芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-C10芳基、或者、被一个或多个R1-4取代的苄基；R1-1和R1-2独立地为C1-C6烷基；R1-3和R1-4独立地为C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；
R5为氢、NH2、或、卤素取代的C1-C6烷基；
R6为C2-C3烷基、C3-C6环烷基、被一个或多个R6-1取代的C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基、被一个或多个R6-2取代的3-8元杂环烷基、C6-C14芳基、被一个或多个R6-3取代的C6-C14芳基、5-8元杂芳基、被一个或多个R6-4取代的5-8元杂芳基、-OR7、-SR8、-NR9R10、-CH＝CHR11或-C≡CR12；所述的3-8元杂环烷基、被一个或多个R6-2取代的3-8元杂环烷基中所述的3-8元杂环烷基、5-8元杂芳基和被一个或多个R6-4取代的5-8元杂芳基中所述的5-8元杂芳基中的杂原子独立地选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3；
R6-1、R6-2、R6-3和R6-4独立地为卤素、氨基、3-8元杂环烷基、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或、被一个或多个R6-1-1取代的C1-C6烷氧基，所述的3-8元杂环烷中...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄军海，刘田，谭绍英，段燕伟，郭朋，祁惠棠，李明，杨青，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，大连理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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