一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物，以上化合物可作为D2、D3或5-HT

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]精神分裂症是精神性疾病中危害最大的一种，被誉为精神性疾病中的“癌症”。其临床表现为阳性、阴性及认知障碍三大症状。阳性症状包括妄想、幻觉等；阴性症状包括情感淡漠、情感倒错、社交退缩、行为怪异、紧张性兴奋等；认知障碍包括学习、工作记忆缺失等。现代医学认为精神分裂症为病因不明的一组症状和体征的集合。随着社会环境的恶化和生活压力的增大，精神分裂症发病率呈逐年上升之势。
[0003]近年来，精神分裂症相关神经递质及受体的研究较为活跃，并发现在部分精神分裂症病人中由于中枢神经递质及受体功能异常而影响神经内分泌，并将上述研究成果用于临床及开发新的治疗药物。大量研究结果表明，精神疾病与中枢单胺类神经递质及受体功能异常相关，而中枢多巴胺(DA)能系统和5-羟基色胺(5-HT)能系统与人体精神活动密切相关。研究表明，DA和5-HT能系统的功能紊乱易导致精神分裂症。
[0004]目前，市售抗精神病药主要作用于DA和5-HT能系统，并按其作用机制和作用靶点数分为经典抗精神病药和非经典抗精神病药，前者主要作用于DA能系统(D2受体拮抗剂)，后者同时作用于DA、5-HT能系统(如D2/5-HT
2A
受体双重拮抗剂)。目前，临床一线用药以非经典抗精神病药为主，经典抗精神病药因其过度拮抗黑质-纹状体、结节-漏斗D2受体，导致锥体外系效应(EPS)和高催乳素血症。此外，由于经典抗精神病药单一作用于DA能系统，因而只对精神分裂症阳性症状有效，对阴性症状、认知障碍无效。非经典抗精神病药如氯氮平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、依匹唑哌、卡利拉嗪等，能同时治疗阳性、阴性症状，但对认知功能无明显提高，且均具相应副作用，如肥胖、静坐不能，镇静、失眠、焦虑、II型糖尿病等。因而目前尚无一个上市药物在改善精神分裂症整体谱系的同时，有效降低上述副作用。寻找高效低毒、治疗谱宽的新型抗精神分裂药为抗精神病药物研发的重要方向。
[0005]DA受体包括D1、D2、D3、D4和D5五个亚型，属两个家族，即D1家族(D1和D5)、D2家族(D2、D3、D4)。目前研究较多的是D2受体家1011族。D2受体在中枢主要分布于黑质、纹状体、尾状核、伏隔核及边缘系统。现有抗精神病药均通过拮抗D2受体而发挥抗精神分裂症阳性症状的作用。D3受体与D2受体具高度同源性，脑内D3受体主要分布于中脑皮层和边缘系统，阻断D3受体能够提高学习记忆、改善认知功能。因而具选择性拮抗D3受体作为抗精神分裂症药物具良好应用前景。但与D2受体相比，D3受体mRNA在脑内分布较少，因而要求药物作用于D2、D3受体的同时，应具有D3受体选择性，即对D3的亲和力强于D2受体亲和力10倍或更高，以发挥认知改善等生理效应。大量研究结果表明，5-HT
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受体拮抗剂能够解除边缘系统DA能神经元的激发点火受到的抑制，恢复DA能神经元的这一功能，从而改善阴性症状。同时，5-HT
2A
受体的拮抗作用可以有效地减少因D2过度阻断引起的EPS副作用。因此，同时作用于D2、D3和5-HT
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受体，并具有D3受体亚型选择性的新型抗精神分裂新药成为目前抗精神分裂症药物开发的新方向，并为相关药物的研发提供了思路。
[0006]研究发现，一线抗精神分裂症药物的镇静、肥胖等副作用主要与其较强的组胺H1受体结合作用相关。市售抗精神分裂症药物(氯氮平、利培酮、阿立哌唑)及最新上市的卡利拉嗪均具强或中等强度镇静副作用，此主要与其高的H1受体亲和力有关，如氯氮平(1.2nM,Ki)、利培酮(15nM,Ki)、阿立哌唑(29.7nM,Ki)、卡利拉嗪(23nM,Ki)。抗精神分裂症药为长期用药，患者长期处于镇静状态将严重影响其正常工作、学习、人际交流等社会活动，使患者难以回归社会；在临床前药物有效性评价阶段，强的镇静作用将干扰动物认知功能行为学结果的客观评价。
[0007]因此，理想的新型抗精神分裂症药物不仅对D2、D3、及5-HT
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受体具较强亲和力、对D3/D2受体合理的选择性，且对H1受体具弱或无亲和力，此为目前该新药研发领域的技术关键及重要科学问题。
[0008]WO2010034648A1公开了如结构通式I所示的系列选择性多巴胺D3受体调节剂化合物具有治疗认知缺陷的活性。这些化合物结构中含有吡啶哌嗪环己基氨基的片段，如下所述。
[0009][0010]其中，X独立地代表卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
的卤代烷基或烷氧基；
[0011]n为1或2；
[0012]R为C
1-6
烷基或烷氧基，其中C
1-6
烷基可以被-CONH2或3-6元环烷基取代。
[0013]该专利中化合物对D3受体亲和力在1.7-17.0(K
i
值)之间。
[0014]中国专利CN1829703B中，公开了作为D2/D3受体拮抗剂的(硫代)氨基甲酰基环己烷衍生物，公开了卡利拉嗪

技术实现思路

[0015]本专利技术所要解决的技术问题为现有的抗精神分裂药物的结构较为单一的缺陷，为此，本专利技术提供了一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用。该吡啶吗啉类化合物不仅对D2、D3及5-HT
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受体具有较强亲和力、对D3/D2受体合理的选择性，且对组胺H1受体具有较弱或无亲和力，毒性较低。
[0016]本专利技术提供了一种如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物：
[0017][0018]其中，R1为
[0019]R3为C1～C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、C3～C6环烷基、苯基、“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”、“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”、或、被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；
[0020]R4和R5独立地为氢或C1～C3烷基；
[0021]R2为苯基、“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R
2-1
取代的苯基；
[0022]R
2-1
独立地为C1～C3烷氧基或卤素。
[0023]在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物里的某些取代基可进一步具有下述的定义，下文未涉及的取代基的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
[0024]R3为C1～C3烷基、C3～C6环烷基或“杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”；“本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物：其中，R1为R3为C1～C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、C3～C6环烷基、苯基、“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”、“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”、或、被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；R4和R5独立地为氢或C1～C3烷基；R2为苯基、“含1～2个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R
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取代的苯基；R
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独立地为C1～C3烷氧基或卤素。2.如权利要求1所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物，其特征在于，R3的定义为定义(1)～(6)中任一种，定义(1)、R3为C1～C3烷基、C3～C6环烷基或“杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”；“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”或被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；定义(2)、R3为C1～C3烷基、呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；定义(3)、R3为呋喃基、吡啶基或四氢吡咯基；定义(4)、R3为C1～C3烷基、呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基或哌嗪基；定义(5)、R3为“含1个杂原子、杂原子为N和O中的一种的5～6元的杂芳基”或四氢吡咯基；和，定义(6)、R3为C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、苯基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或甲基哌嗪基；和/或，R2的定义为定义(a)或定义(b)；定义(a)、苯基、“含1个杂原子、杂原子为N、O和S中的一
种的5～6元的杂芳基”或被一个R
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取代的苯基；定义(b)、R2为苯基、“含1个杂原子，杂原子为N或S中的一种的5～6元的杂芳基”或被一个R
2-1
取代的苯基；和/或，R4和R5独立地为C1～C3烷基；和/或，R
2-1
独立地为C1～C3烷氧基或氟。3.如权利要求2所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物，其特征在于，所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物中各基团的定义如方案1、方案2、方案3、方案4或方案5所述；方案1：R3为C1～C3烷基、C3～C6环烷基、“含1个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”、“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”、或、被一个C1～C3烷基取代的“含1个N原子、以及、0个或1个选自N、O和S的杂原子的5～6元的杂环烷基”；所述的杂环烷基通过N原子与R1中的羰基相连；R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R
2-1
取代的苯基；R
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独立地为C1～C3烷氧基或卤素；方案2：R3为C1～C3烷基、呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基；R4和R5独立地为C1～C3烷基；R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N或S的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R
2-1
取代的苯基；R
2-1
独立地为C1～C3烷氧基或卤素；方案3：R3为呋喃基、吡啶基或四氢吡咯基；R4和R5独立地为C1～C3烷基；R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N或S的5～6元的杂芳基”、或、被一个或多个R
2-1
取代的苯基；R
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独立地为C1～C3烷氧基或卤素；方案4：R3为C1～C3烷基、呋喃基、吡啶基、四氢吡咯基或哌嗪基；R4和R5独立地为C1～C3烷基；R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N或S的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R
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取代的苯基；R
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独立地为C1～C3烷氧基或卤素；方案5：R3为C3烷基、“被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基”、苯、基四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或甲基哌嗪基；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；R2为苯基、“含1个杂原子、杂原子为N或S的5～6元的杂芳基”或被一个或多个R
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取代的苯基。4.如权利要求1～3中任一项所述的如式I所示的吡啶吗啉类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的水合物，其特征在于，所述如式I所示的吡啶吗啉类化合物为如式I-1所示的吡啶吗啉类化合物和/或如式I-2所示的吡啶吗啉类化合物：和/或，当R3为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当R3为被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3的烷氧基为甲氧基；和/或，当R3为被一个C1～C3的烷氧基取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；和/或，当R3为C1～C3的烷氧基时，所述的C1～C3的烷氧基为乙氧基；和/或，当R3为C3～C6环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，齐阳历，陈晓文，许珺玮，袁睿翔，浦强，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：