一种制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备4

【技术实现步骤摘要】
一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法


[0001]本专利技术涉及了有机药物化学
，具体的是一种一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法。

技术介绍

[0002]2015年2月3日FDA加速批准了帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑作为内分泌基础的一线疗法，治疗绝经期女性雌激素受体2阴性的晚期乳腺癌患者。主要用于治疗ER+/HER2
‑ꢀ
绝经后晚期乳腺癌。帕博西尼较来曲唑的优势在于可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破使其成为完全可以取代来曲唑的临床用药。乳腺癌的市场需求每年可以达到上百亿美元。鉴于帕博西尼良好的疗效,预测每年销售额可以达到30亿美元以上。因此帕博西尼的工业化的生产尤为重要。
[0003]4‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)
‑
哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁基酯是合成帕博西尼的重要中间体。传统合成4
‑
(6
‑ꢀ
氨基吡啶
‑3‑
基)
‑
哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁基酯的方法存在成本较高且操作繁琐等的不足，为了克服传统合成方法的不足,目前提出了一种路线来合成4
‑
(6<br/>‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯，具体的化学反应式如下:
[0004][0005]因此，目前的所述合成4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔J酯的方法是经过四步反应，第一步是溴代反应,第二步是氧化反应，第三步是钯催化的偶联反应，第四步是Zn(Hg)、HCl 或Fe、HCl还原反应过程。其中通过溴代反应合成2
‑
氨基5溴吡啶，将2
‑
氨基吡啶、二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，降温至
‑
15℃。2小时内分批加入N
‑
溴代琥白酷亚胺，加完继续搅拌0.5小时。减压浓缩干，加入水，搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得2
‑
氨基5
‑
溴吡定粗品。
[0006]氮气保护下将2
‑
氨基
‑5‑
溴吡啶粗品、甲醇加入反应瓶中，搅拌，加热至55℃，溶解，加入活性炭，脱色5小时，趁热过滤，用甲醇洗涤滤饼。合并滤液，降温至10℃以下，滴加水。滴完，过滤，滤饼用水洗涤，烘干得浅黄色固体2
‑
氨基
‑5‑
溴吡啶。
[0007]上述工艺相对复杂，需要经过溴带、氧化、偶联以及还原四步主反应，操作难度大，成本高，反应过程中变量过多，不易于控制反应走向，在产物纯度及杂志控制方面不易取得理想的效果，为批量生产带来了诸多不便。同时增加了生产操作人员的工作量及技术要求，在财力及人力方面造成了诸多的浪费。
[0008]在氧化反应方面，常规技术采用了过氧化氢及硫酸，过氧化氢及浓硫酸在工业中应用较为广泛，但是也存在着明显的缺点：首先，过氧化氢作为一种强氧化剂，具有一定的腐蚀性，吸入该蒸汽对呼吸道具有一定刺激性。眼直接接触会致不可逆性损伤或直接失明。同样存在的问题是浓硫酸也存在着很大的安全隐患，强腐蚀性的浓硫酸会对皮肤、粘膜等组织造成不可逆性损伤，浓硫酸蒸汽还可引起结膜炎、结膜水肿、角膜混浊以至失明。
[0009]综上所述，常规技术中采用过氧化氢及浓硫酸进行氧化反应的工艺步骤，在批量生产中存在巨大的安全隐患。
[0010]还原反应方面4
‑
(6
‑
硝基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯还原至4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
ꢀ‑1‑
羧酸叔丁酯的反应中，常规技术中常使用的还原剂有Zn(Hg)、HCl、H2、Ni、Fe、HCl三种，其中，Zn(Hg)、HCl组合中，HCl具有一定的腐蚀性及易挥发；对于操作具有一定的隐患，此外，Hg属于一种剧毒物质，在大部分反应中被优先排除使用；H2,Ni体系中H2的存在也使得应用受到一定的限制；Fe、HCl还原反应效率低下，且使反应体系具有一定的颜色及费固残留，对于后期的处理要求及高。

技术实现思路

[0011]为了克服现有技术中的缺陷，本专利技术实施例提供了一种一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法，其合成路线短，目标产物得率高，成本低。
[0012]为实现上述目的，本申请实施例公开了一种一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法，包括以下步骤：
[0013]步骤一：将2
‑
氨基吡啶经碘代反应，生成2
‑
氨基
‑5‑
碘吡啶；
[0014]步骤二：将2
‑
氨基
‑5‑
碘吡啶经过偶联反应，得到4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯。
[0015]优选的，所述步骤一中2
‑
氨基吡啶与碘酸钾、碘化钾溶液以及浓硫酸溶液发生碘代反应。
[0016]优选的，所述步骤一浓硫酸溶液的浓度为90％
‑
100％，所述浓硫酸溶液的用量为 4.7X
‑
5.0X。
[0017]优选的，所述步骤一碘化钾溶液的浓度为35％
‑
37％，所述碘化钾溶液的用量为3.75X。
[0018]优选的，所述步骤一中先向浓硫酸溶液中加入2
‑
氨基吡啶和碘酸钾，将溶液温度保持在 20
‑
30℃；进一步的，向溶液中滴加碘化钾溶液，滴加时间为0.5
‑
3h，得到反应液。
[0019]优选的，向所述反应液中滴加氢氧化钾溶液，将所述反应液的pH值调节到8
‑
9，使得所述反应液析出固体，将固体干燥过滤后得到2
‑
氨基
‑5‑
碘吡啶粗品；所述氢氧化钾溶液的浓度为22％，所述氢氧化钾溶液的用量为24.4X。
[0020]优选的，所述步骤二中先向反应器A中加入0.11X
‑
0.13X的配体，然后再加入 0.08X
‑
0.10X的催化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将2
‑
氨基吡啶经碘代反应，生成2
‑
氨基
‑5‑
碘吡啶；步骤二：将2
‑
氨基
‑5‑
碘吡啶经过偶联反应，得到4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯。2.如权利要求1所述的一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述步骤一中2
‑
氨基吡啶与碘酸钾、碘化钾溶液以及浓硫酸溶液发生碘代反应。3.如权利要求2所述的一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述步骤一浓硫酸溶液的浓度为90％
‑
100％，所述浓硫酸溶液的用量为4.7X
‑
5.0X。4.如权利要求2所述的一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述步骤一碘化钾溶液的浓度为35％
‑
37％，所述碘化钾溶液的用量为3.75X。5.如权利要求2所述的一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述步骤一中先向浓硫酸溶液中加入2
‑
氨基吡啶和碘酸钾，将溶液温度保持在20
‑
30℃；进一步的，向溶液中滴加碘化钾溶液，滴加时间为0.5
‑
3h，得到反应液。6.如权利要求5所述的一种制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于，进一步的，向所述反应液中滴加氢氧化钾溶液，将所述反应液的pH值调节到8
‑
9，使得所述反应液析出固体，将固体干燥过滤后得到2
‑
氨基
‑5‑
碘吡啶粗品；所述氢氧化钾溶液的浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑艳东，徐向远，
申请(专利权)人：神隆医药常熟有限公司，
类型：发明
国别省市：