一种布格替尼中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种布格替尼中间体的合成方法，所述布格替尼中间体为2

【技术实现步骤摘要】
一种布格替尼中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化工中间体合成领域，特别是以5
‑
氟
‑2‑
硝基苯甲醚和哌啶酮盐酸盐为起始原料制备布格替尼中间体2
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甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺的新方法。

技术介绍

[0002]布格替尼(Brigatinib)是由武田公司研发的抗肿瘤药物，它是新一代酪氨酸激酶(TK)抑制药，对ALK阳性转移性非小细胞肺癌有显著的疗效，它于2017年4月获FDA批准上市，2018年销售额8000万元，预计2021年销售额预计达到4.78亿。布格替尼具有以下优势：(1)布格替尼对ALK阳性的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性，故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。(2)临床试验结果表明布格替尼是目前唯一一个能把克唑替尼耐药患者PFS(无进展生存期)延长超过一年(13.9个月)的抗癌药。(3)在ALK脑转移的患者中，使用布格替尼的效果也十分突出，颅内客观缓解率是67％，疾病控制率为86％。因此未来市场前景巨大，研究其关键中间体2
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甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺合成方法不仅具有理论研究价值，而且具有显著的经济效益。
[0003]2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺(I)结构式如下所示：
[0004][0005]在本专利技术提出之前，2
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甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺(I)的主要合成方法如下：
[0006]在2004年，WO 2004080980中公开报道了一种2
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甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺的制备方法，以5
‑
氟
‑2‑
硝基苯甲醚和哌啶酮盐酸盐为原料，70～80℃条件下制得1
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
硝基苯基)哌啶
‑4‑
酮，然后通过当量三乙酰基硼氢化钠还原胺化，最后通过钯炭在室温下加氢，压力为0.5Mpa，还原硝基得目标产物。缺点是总路线收率不高，为34.5％。还原试剂三乙酰基硼氢化钠价格比较昂贵，而且无法循环利用。合成路线如下：
[0007][0008]在2016年，在专利WO 2017076355A1中报道了一种2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺的制备方法，以5
‑
氟
‑2‑
硝基苯甲醚和1
‑
甲基
‑4‑
(哌啶
‑4‑
基)哌嗪为原料，在70～80℃条件下制得1
‑
(1
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(3
‑
甲氧基
‑4‑
硝基苯基)哌啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基哌嗪，然后利用锌粉/氯化铵体系还原硝基制得产物，总收率为68％。其缺点为原料1
‑
(1
‑
甲基
‑
4哌啶基)哌嗪价格昂贵，锌粉产生大量危险不环保固废，不利于工业化生产。合成路线如下：
[0009][0010]在2017年，Zhang在专利WO2017088784中以5
‑
氟
‑2‑
硝基苯甲醚和哌啶酮盐酸盐为原料，在70～70℃条件下生成1
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
硝基苯基)哌啶
‑4‑
酮，然后通过Leuckart
–
Wallach反应(甲酸)还原胺化，最后利用钯碳在常温下通入氢气，压力为0.5MPa，将硝基还原为氨基生成目标产物，缺点在于还原胺化这一步骤需要微波反应，且收率不高，不利于工业化。合成路线如下：
[0011]。

技术实现思路

[0012]针对现有技术存在的上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种操作简单、成本低，反应条件温和适合工业化生产的2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺合成新方法。
[0013]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0014]一种布格替尼中间体2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺(I)的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
[0015]1)以式(Ⅱ)所示的5
‑
氟
‑2‑
硝基苯甲醚与式(Ⅲ)所示的哌啶酮盐酸盐为原料，加入催化剂A、有机溶剂A和碱A，于50～100℃下搅拌反应5～40h；反应结束后，反应液经后处理得到化合物(Ⅳ)；
[0016]2)将步骤1)所得化合物(Ⅳ)与化合物(
Ⅴ
)溶解于有机溶剂B中，加入脱水剂，25～35℃下反应4
‑
12h，然后在催化剂B的催化作用下通入氢气，至压力为0.3～1.5MPa下于室温～80℃搅拌反应10～40h，最后经分离纯化即得到式(Ι)所示的目标产物2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺；
[0017]。
[0018]所述的一种布格替尼中间体2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺的合成方法，其特征在于步骤1)中，所述碱A为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯、N,N
‑
二异丙基乙胺中的至少一种，优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布格替尼中间体的合成方法，其特征在于所述布格替尼中间体为2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺(I)，其合成方法包括以下步骤：1)以式(Ⅱ)所示的5
‑
氟
‑2‑
硝基苯甲醚与式(Ⅲ)所示的哌啶酮盐酸盐为原料，加入催化剂A、有机溶剂A和碱A，于50～100℃下搅拌反应5～40h；反应结束后，反应液经后处理得到化合物(Ⅳ)；2)将步骤1)所得化合物(Ⅳ)与化合物(
Ⅴ
)溶解于有机溶剂B中，加入脱水剂，于25～35℃下反应4
‑
12h，然后在催化剂B的催化作用下通入氢气，至压力为0.3～1.5MPa下于室温～80℃搅拌反应10～40h，最后经分离纯化即得到式(Ι)所示的目标产物2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯胺；。2.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法，其特征在于步骤1)中，所述碱A为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯、N,N
‑
二异丙基乙胺中的至少一种，优选为碳酸钾；步骤1)中反应温度为75
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80℃。3.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法，其特征在于步骤1)中，有机溶剂A选自以下一种或几种：四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、N
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甲基吡咯烷酮、乙腈、水、二甲基亚砜
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水混合溶剂、N,N
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二甲基甲酰胺
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水混合溶剂；所述有机溶剂A优选为体积比1:0.5～2的二甲基亚砜
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水混合溶剂或体积比1:0.5～2的N,N
‑
二甲基甲酰胺
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水混合溶剂，有机溶剂A的体积用量以式(Ⅱ)所示的5
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氟
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硝基苯甲醚的质量计为3～15mL/g，优选为5～8mL/g。4.如权利要求1所述的一种布...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志卫，王文兴，袁其亮，陈寅镐，王超，
申请(专利权)人：浙江中欣氟材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：