一种N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种化合物I N‑(β‑L‑吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法，以及所述化合物I在制备用于缓解或治疗受试者中线粒体功能异常和Aβ诱导的线粒体功能异常，治疗抑郁症，改善或提高认知功能的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法及应用
本专利技术涉及一种药物的制备方法，具体地，本专利技术涉及一种N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法及应用。
技术介绍
线粒体是真核细胞中的动态细胞器，在ATP产生、细胞钙缓冲和细胞凋亡中起着重要作用。线粒体DNA基因突变可以导致线粒体活性氧(ROS)清除功能的受损，引起ROS在线粒体内堆积，使线粒体发生氧化损伤，可能会导致组织器官发生一系列改变。SIRT3，一种主要存在于线粒体内的NAD依赖的组蛋白去乙酰化酶，可以通过发挥其去乙酰化酶的活性，使线粒体呼吸链复合体亚基蛋白质去乙酰化，促进线粒体为细胞提供能量的功能。SIRT3参与线粒体能量代谢和细胞衰老，是治疗衰老和年龄相关疾病的分子靶点。近年来，一些研究表明，淀粉样蛋白-β(Aβ)通过外膜复合物的转位酶进入线粒体，即线粒体还可能作为Aβ的靶点，导致认知能力下降和记忆力下降。目前N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺)可能具有抗氧化作用并治疗或缓解线粒体功能异常、Aβ诱导的线粒体功能异常、提高认知能力尚未报道。专利CN110117302A中公开了N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法，其以1-氨基-2,3,4-O-三乙酰基鼠李糖和(4-O-TBS)-阿魏酸酰氯为原料，得到N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺，反应中存在以1-氨基-2,3,4-O-三乙酰基鼠李糖为原料，成本高、合成步骤多，产品纯化困难且不适合大生产、反应收率比较低等问题。合成路线如下：针对上述问题，本专利技术提供一种N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法及应用，其原料廉价易得、反应条件温和、转化率高、反应步骤少、收率高、产品纯度高并应用于缓解或治疗线粒体功能异常、缓解或治疗Aβ诱导的线粒体功能异常、改善或提高认知能力等优点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法及其医药用途。本专利技术提供一种式I的化合物N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法，包括以下步骤：1)化合物2与化合物3在碱存在条件下反应，得到化合物1；2)化合物1在脱保护剂条件下进行脱保护反应，得到化合物I；合成路线如下：化合物3结构式如下：其中，P选自All、Boc、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、THP、MOM、MTM、MEM、BOM、SEM、EE、Bn、PMB、Cbz、DMB和Tr；X选自Cl和Br。在一个优选实施方案中，所述步骤1)的反应温度为-25℃-100℃，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、水或它们的组合；所述步骤2)的反应温度为-5℃-60℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的组合。在一个优选实施方案中，所述的碱选自无机碱或有机碱的一种或多种，所述化合物2与碱的摩尔比为1：1-7；化合物2与化合物3的摩尔比为0.8-3：1-4；化合物1与脱保护剂的摩尔比为1：0.1-4。在一个优选实施方案中，所述方法进一步包括将鼠李糖化合物与氨源进行取代反应，得到化合物2的步骤。在一个优选实施方案中，所述取代反应的反应温度为15℃-100℃，取代反应的反应时间为0.5-60h，反应溶剂为醇类溶剂；所述鼠李糖与所述氨源的摩尔比为1：1-10，优选为1：1-7。在一个优选实施方案中，所述方法进一步包括将化合物5在有机溶剂中进行羟基保护反应以得到化合物6、将化合物6进行碱解反应得到化合物7、以及将化合物7进行卤代反应以得到化合物3的步骤，合成路线如下：在一个优选实施方案中，所述化合物5在缚酸剂条件下与羟基保护试剂进行羟基保护反应，得到化合物6，所述化合物6在碱性条件下进行碱解反应后得到化合物7，化合物7与卤代试剂反应得到化合物3。所述羟基保护反应在合适的有机溶剂中进行，反应温度为-5-70℃，羟基保护反应的反应时间为1-24h；所述化合物5与所述缚酸剂的摩尔比为1：1-6，所述化合物5与所述羟基保护试剂的摩尔比为1：1-5。所述碱解反应溶剂优选为四氢呋喃水溶液，所述碱解反应温度优选为室温，反应时间为1-10h；所述化合物5与所述碱的摩尔比为1：0.1-1。所述卤代反应的反应温度为10-60℃，卤代反应的反应时间为1-10h，卤代反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈或其组合；所述化合物7与所述卤代试剂的摩尔比为1：1-5。式1的化合物是新化合物，因此本专利技术另一方面还涉及式1的化合物：在一个方面，本文提供了N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺及其药学上可接受的盐在制备用于缓解或治疗受试者细胞中的线粒体功能异常的药物中的用途。在一些实施方案中，所述线粒体功能异常是Aβ蛋白，例如Aβ42多肽的寡聚体诱导的线粒体功能异常。在一些实施方案中，所述线粒体功能异常包括但不限于线粒体中的蛋白乙酰化水平升高、活性氧水平升高、膜电位降低和/或耗氧量减少；所述药物用于降低线粒体中的蛋白乙酰化水平、抑制线粒体中的膜电位降低和/或抑制线粒体中的氧消耗减少。在一个方面，本文提供了N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺及其药学上可接受的盐在制备用于提高受试者中SIRT3活性或水平的药物中的用途。在一些实施方案中，所述药物还增强AMPK磷酸化和/或增强PGC-1的活性或水平。在一些实施方案中，所述药物降低了锰超氧化物歧化酶(SOD2)和寡霉素敏感性赋予蛋白(OSCP)的乙酰化水平。在一个方面，本文提供了N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺及其药学上可接受的盐在制备用于降低受试者细胞中的线粒体蛋白乙酰化、氧化应激水平或活性氧水平的药物中的用途。优选地，所述细胞是神经细胞，例如SK-N-SH细胞。在一个方面，本文提供了N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺及其药学上可接受的盐在制备用于预防、缓解或治疗抑郁症的药物中的用途。所述药物可以快速且持续地在短期或长期时段内发挥预防、缓解或治疗作用，例如在给药1小时内即发挥作用，并且在更长的时间，例如超过24小时、2天、3天、7天、10天、15天或甚至更长的时间内均能维持作用。而且，通过单次给药或者优选地多次重复给药均能有效地维持对抑郁症及其症状的预防、缓解或治疗作用。在一个方面，本文提供了N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺及其药学上可接受的盐在制备用于预防受试者认知能力障碍，改善或提高受试者认知能力的药物中的用途。在一些实施方案中，所述认知能力下降是反应抑制能力和/或记忆能力。本专利技术的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明图1显示化合物I1HNMR图谱。图2显示化合物IHPLC图谱。图3显示用PL171处理SK-N-SH细胞24小时后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I的化合物N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：/n1)化合物2与化合物3在碱存在条件下反应，得到化合物1；/n2)化合物1在脱保护剂条件下进行脱保护反应，得到化合物I；/n

【技术特征摘要】
1.一种制备式I的化合物N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
1)化合物2与化合物3在碱存在条件下反应，得到化合物1；
2)化合物1在脱保护剂条件下进行脱保护反应，得到化合物I；



化合物3结构式如下：



其中，
P选自All、Boc、TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS、THP、MOM、MTM、MEM、BOM、SEM、EE、Bn、PMB、Cbz、DMB和Tr；
X选自Cl和Br。


2.根据权利要求1所述方法，其中，
所述步骤1)的反应温度为-25℃-100℃，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、水或它们的组合；
所述步骤2)的反应温度为-5℃-60℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的组合。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
在步骤1)中，所述的碱选自无机碱或有机碱的一种或多种；化合物2与碱的摩尔比为1：1-7；化合物2与化合物3的摩尔比为0.8-3：1-4；以及
在步骤2)中，化合物1与脱保护剂的摩尔比为1：0.1-4。


4.根据权利要求1所述方法，进一步包括将鼠李糖化合物与氨源进行反应，得到化合物2的步骤。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述反应的反应温度为15℃-100℃，反应时间为0.5-60h，反应溶剂为醇类溶剂；所述鼠李糖化合物与所述氨源的摩尔比为1：1-10。


6.根据权利要求1所述的方法，进一步包括将化合物5在有机溶剂中进行羟基保护反应以得到化合物6、将化合物6进行碱解反应得到化合物7、以及将化合物7进行卤代反应以得到化合物3的步骤，





7.根据权利要求6所述的方法，其中
所述化合物5在缚酸剂条件下与羟基保护试剂进行羟基保护反应，得到化合物6；所述化合物6在碱性条件下进行碱解反应后得到化合物7；
化合物7与卤代试剂反应得到化合物3。


8.根据权利要求7所述的方法，其中
所述羟基保护反应中反应温度为-5-70℃，羟基保护反应的反应时间为1-24h；所述化合物5与所述缚酸剂的摩尔比为1：1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴钢，夏鹏，李剑峰，李扬，郭飞，杨海利，陆婧，李义，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31