一种双环杂环化合物、药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种双环杂环化合物、药物组合物和应用。具体地，公开了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物对HPK1激酶的抑制活性较佳，且具有较佳的选择性。性。性。

【技术实现步骤摘要】
一种双环杂环化合物、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及一种双环杂环化合物、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]HPK1是hematopoietic progenitor kinase 1(造血祖细胞激酶1)的简称，又名MAP4K1，是MAP4K(丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶)家族的成员之一，除此之外，其家族中还有5个成员，包括MAP4K2，MAP4K3，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6。HPK1是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，这个激酶是T细胞受体(TCR)信号的关键负反馈调节因子，能负调控树突细胞活化和T细胞与B细胞反馈；而抑制HPK1可增强T细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫。
[0003]由于在免疫方面的重要作用，HPK1抑制剂在恶性实体肿瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎)和炎症反应中均扮演重要的角色。
[0004]HPK1一直是癌症免疫学中比较受到关注的靶点。现有技术WO 2016205942A1、WO2018049152A1、WO2018049191A1、WO 2018049200 A1、WO 2018049214 A1、WO2021213317A1均公开了HPK1抑制剂。目前为止，HPK1所面临的挑战是小分子抑制剂通常不具有足够的选择性，在抑制HPK1的同时抑制了其他T细胞激酶或MAP4K家族成员。尤其是MAP4K3，其生物学功能与HPK1相反。因此开发出高活性且高选择性的HPK1抑制剂一直是本领域研发人员努力的方向。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种双环杂环化合物、药物组合物和应用。本专利技术的化合物对HPK1激酶的抑制活性较佳，且具有较佳的选择性。
[0006]本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，为稠合杂芳基，且环A和环B均具有芳香性；所述稠合杂芳基为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的8
‑
12元双环稠合杂芳基；
[0009]X为CH或N；
[0010]Y为CH或N；
[0011]R1独立地为卤素、C1‑
C6烷基、被一个或多个R1‑1取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或被一个或多个R1‑2取代的C1‑
C6烷氧基；
[0012]m为0、1、2或3；
[0013]R2独立地为卤素、C1‑
C6烷基、被一个或多个R2‑1取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或被一个或多个R2‑2取代的C1‑
C6烷氧基；
[0014]R1‑1、R1‑2、R2‑1和R2‑2独立地为卤素；
[0015]n为0、1或2；
[0016]环C为C6‑
C
10
芳环或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环”；
[0017]R3独立地为卤素、C1‑
C6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环烷基”、被一个或多个R3‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环烷基”、C1‑
C6烷基或被一个或多个R3‑2取代的C1‑
C6烷基；
[0018]R3‑1独立地为C1‑
C6烷基；
[0019]R3‑2独立地为NR3‑2‑1R3‑2‑2；
[0020]R3‑2‑1和R3‑2‑2独立地为H或C1‑
C6烷基；
[0021]p为0、1、2、3或4。
[0022]在本专利技术某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的某些基团如下定义，未提及的基团同本专利技术任一方案所述(简称“在本专利技术某一方案中”)，
[0023]所述稠合杂芳基为杂原子选自N和O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的9
‑
10元双环稠合杂芳基；例如10元双环稠合杂芳基；例如
[0024]在本专利技术某一方案中，所述稠合杂芳基为杂原子选自N和O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的9
‑
10元双环稠合杂芳基；例如
[0025]在本专利技术某一方案中，R1、R2、R1‑1、R1‑2、R2‑1、R2‑2和R3中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如F、Cl或Br。
[0026]在本专利技术某一方案中，R1、R2、R3、R3‑1、R3‑2‑1和R3‑2‑2中，所述C1‑
C6烷基和所述取代的C1‑
C6烷基中，所述C1‑
C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。
[0027]在本专利技术某一方案中，R1、R2和R3中，所述C1‑
C6烷氧基和所述取代的C1‑
C6烷氧基中，所述C1‑
C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
[0028]在本专利技术某一方案中，环C中，所述C6‑
C
10
芳环为苯环或萘环，例如苯环。
[0029]在本专利技术某一方案中，环C中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环”为“杂原子为N，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
10元杂芳环”或苯并哌啶环，例如优选为选为
[0030]在本专利技术某一方案中，R3中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环烷基”和取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环烷基”中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环烷基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
6元杂环烷基”，例如
[0031]在本专利技术某一方案中，R1独立地为卤素、C1‑
C6烷基、被一个或多个R1‑1取代的C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基。
[0032]在本专利技术某一方案中，R2独立地为卤素或C1‑
C6烷基。
[0033]在本专利技术某一方案中，m为0、1或2。
[0034]在本专利技术某一方案中，n为0或1。
[0035]在本专利技术某一方案中，p为0、1、2或3。
[0036]在本专利技术某一方案中，环C为C6‑
C
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，为稠合杂芳基；所述稠合杂芳基为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的8
‑
12元双环稠合杂芳基；X为CH或N；Y为CH或N；R1独立地为卤素、C1‑
C6烷基、被一个或多个R1‑1取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或被一个或多个R1‑2取代的C1‑
C6烷氧基；m为0、1、2或3；R2独立地为卤素、C1‑
C6烷基、被一个或多个R2‑1取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或被一个或多个R2‑2取代的C1‑
C6烷氧基；R1‑1、R1‑2、R2‑1和R2‑2独立地为卤素；n为0、1或2；环C为C6‑
C
10
芳环或“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环”；R3独立地为卤素、C1‑
C6烷氧基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环烷基”、被一个或多个R3‑1取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环烷基”、C1‑
C6烷基或被一个或多个R3‑2取代的C1‑
C6烷基；R3‑1独立地为C1‑
C6烷基；R3‑2独立地为NR3‑2‑1R3‑2‑2；R3‑2‑1和R3‑2‑2独立地为H或C1‑
C6烷基；p为0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足下述条件中的一种或多种：(1)所述稠合杂芳基为杂原子选自N和O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的9
‑
10元双环稠合杂芳基；(2)R1、R2、R1‑1、R1‑2、R2‑1、R2‑2和R3中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；(3)R1、R2、R3、R3‑1、R3‑2‑1和R3‑2‑2中，所述C1‑
C6烷基和所述取代的C1‑
C6烷基中，所述C1‑
C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(4)R1、R2和R3中，所述C1‑
C6烷氧基和所述取代的C1‑
C6烷氧基中，所述C1‑
C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；(5)环C中，所述C6‑
C
10
芳环为苯环或萘环；(6)环C中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环”为“杂原子为N，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
10元杂芳环”或苯并哌啶环；(7)R3中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环烷基”和取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
12元杂环烷基”中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
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12元杂环烷基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5
‑
6元杂环烷基”。3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足下述条件中的一种或多种：(1)所述稠合杂芳基为(1)所述稠合杂芳基为例如例如(2)R1、R2、R1‑1、R1‑2、R2‑1、R2‑2和R3中，所述卤素独立地为F、Cl或Br；(3)R1、R2、R3、R3‑1、R3‑2‑1和R3‑2‑2中，所述C1‑
C6烷基和所述取代的C1‑
C6烷基中，所述C1‑
C6烷基独立地为甲基；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：石辰，夏广新，廖国辉，李供省，曹菲，翟璐晗，向志军，张正瑜，彭亚媛，李迪，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：