美登素衍生物DM1晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N2'

【技术实现步骤摘要】
美登素衍生物DM1晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种美登素衍生物DM1的多种单晶和多种晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]DM1(Mertansine)是N2'
‑
去乙酰基
‑
N2'
‑
(3
‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)美登素(CAS:139504
‑
50
‑
0)的简称，是一种微管蛋白抑制剂，可在肿瘤细胞微管的末端结合，并抑制破坏微管。DM1可以通过连接体Linker连接到单克隆抗体上，形成抗体偶联药物(ADC)，用于治疗HER
‑
2阳性晚期转移性乳腺癌。
[0003]由于该化合物的结构复杂，合成制备过程涉及多个手性位点的转换，结构确证有较高难度。目前未见有DM1单晶以及多种晶型的文献报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术采用不同溶剂与样品配比可快速获得DM1的多种单晶，通过单晶XRD获得该化合物的绝对构型(式1)，从而极大地简化了该化合物在研制过程中的结构确证的难度与正确性。通过制备DM1的单晶，不仅可以获得分子的绝对构型和晶型，还可以利用分子对接的手段模拟其与Linker和抗体的结合模式，深入了解其发挥药效的作用机理具有重要意义；由于DM1的结构特性，我们通过在不同溶剂条件下的结晶，制备出DM1的多种晶型，对研究活性化合物的质量稳定性、流动性、引湿性提供了依据。
[0005][0006]式1，DM1分子绝对构型
>[0007]本专利技术的一个目的是提供多种DM1的晶型。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供多种DM1的单晶。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供制备DM1的晶型或单晶的方法。
[0010]本专利技术的再一个目的是提供所述DM1的晶型在制备治疗肿瘤的疾病中的用途。
[0011]根据本专利技术的一个方面，其提供了一种N2'
‑
去乙酰基
‑
N2'
‑
(3
‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)美登素(DM1)的晶型，其为：
[0012]晶型I，其中
[0013]以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.8
±
0.2
°
，8.4
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
处有特征峰，
[0014]优选地，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.8
±
0.2
°
，8.4
±
0.2
°
，9.7
±
0.2
°
，11.3
±
0.2
°
，18.1
±
0.2
°
，19.6
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，23.1
±
0.2
°
处有特征峰，
[0015]更优选地，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.8
±
0.2
°
，8.4
±
0.2
°
，9.7
±
0.2
°
，10.8
±
0.2
°
，11.3
±
0.2
°
，12.1
±
0.2
°
，12.6
±
0.2
°
，13.1
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
，16.1
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.1
±
0.2
°
，18.6
±
0.2
°
，19.6
±
0.2
°
，21.4
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，23.1
±
0.2
°
，23.8
±
0.2
°
处有特征峰；
[0016]更优选地，所述DM1的晶型I的X
‑
射线粉末衍射图谱如图4所示，
[0017]特别地，所述DM1的晶型I为单晶A，晶体属正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数：α＝β＝γ＝90.00
°
；晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4，或者
[0018]单晶B：晶体属正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数：a＝10.7846(2)，b＝15.5099(2)，α＝β＝γ＝90.00
°
；晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4，或者
[0019]晶型II，其中
[0020]以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.5
±
0.2
°
，3.7
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
处有特征峰；
[0021]优选地，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.5
±
0.2
°
，3.7
±
0.2
°
，10.8
±
0.2
°
，12.1
±
0.2
°
，14.5
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，18.1
±
0.2
°
处有特征峰；
[0022]更优选地，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.5
±
0.2
°
，3.7
±
0.2
°
，7.5
±
0.2
°
，10.8
±
0.2
°
，11.3
±
0.2
°
，12.1
±
0.2
°
，12.6
±
0.2
°
，14.5
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N2'
‑
去乙酰基
‑
N2'
‑
(3
‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)美登素的晶型，其为：晶型I，其中以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.8
±
0.2
°
，8.4
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
处有特征峰，或者晶型II，其中以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.5
±
0.2
°
，3.7
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
处有特征峰；或者晶型III，其中以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在11.2
±
0.2
°
，19.6
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
处有特征峰，或者晶型IV，其中以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.7
±
0.2
°
，11.3
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
处有特征峰，或者晶型V，其中以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在6.6
±
0.2
°
，9.9
±
0.2
°
，11.4
±
0.2
°
处有特征峰，或者单晶B：晶体属正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数：a＝10.7846(2)，b＝15.5099(2)，α＝β＝γ＝90.00
°
；晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝4。2.根据权利要求1所述的晶型，其中在所述晶型I中，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.8
±
0.2
°
，8.4
±
0.2
°
，9.7
±
0.2
°
，11.3
±
0.2
°
，18.1
±
0.2
°
，19.6
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，23.1
±
0.2
°
处有特征峰，在所述晶型II中，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.5
±
0.2
°
，3.7
±
0.2
°
，10.8
±
0.2
°
，12.1
±
0.2
°
，14.5
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，18.1
±
0.2
°
处有特征峰；在所述晶型III中，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在6.4
±
0.2
°
，9.8
±
0.2
°
，11.2
±
0.2
°
，12.4
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
，19.6
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，26.6
±
0.2处有特征峰，在所述晶型IV中，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.7
±
0.2
°
，9.2
±
0.2
°
，11.3
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
，18.7
±
0.2
°
，19.8
±
0.2，22.9
±
0.2
°
处有特征峰，在所述晶型V中，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.8
±
0.2
°
，6.5
±
0.2
°
，6.6
±
0.2
°
，8.1
±
0.2
°
，8.3
±
0.2
°
，9.9
±
0.2
°
，11.4
±
0.2
°
，19.8
±
0.2
°
处有特征峰。3.根据权利要求1所述的晶型，其中在所述晶型I中，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.8
±
0.2
°
，8.4
±
0.2
°
，9.7
±
0.2
°
，10.8
±
0.2
°
，11.3
±
0.2
°
，12.1
±
0.2
°
，12.6
±
0.2
°
，13.1
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
，16.1
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.1
±
0.2
°
，18.6
±
0.2
°
，19.6
±
0.2
°
，21.4
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，23.1
±
0.2
°
，23.8
±
0.2
°
处有特征峰；在所述晶型II中，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在3.5
±
0.2
°
，3.7
±
0.2
°
，7.5
±
0.2
°
，10.8
±
0.2
°
，11.3
±
0.2
°
，12.1
±
0.2
°
，12.6
±
0.2
°
，14.5
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，18.1
±
0.2
°
，19.0
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
处有特征峰；在所述晶型III中，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在6.4
±
0.2
°
，8.2
±
0.2
°
，9.8
±
0.2
°
，11.2
±
0.2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱阳，夏广兵，姚长亮，姚君亮，夏广新，柯樱，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：