一种高喜树碱类小分子及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种高喜树碱类小分子及其应用。本发明专利技术具体公开了一种如式I所示的高喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，及其抗体药物偶联物，能够抑制肿瘤细胞的增殖。能够抑制肿瘤细胞的增殖。能够抑制肿瘤细胞的增殖。

【技术实现步骤摘要】
一种高喜树碱类小分子及其应用


[0001]本专利技术涉及一种高喜树碱类小分子及其应用。

技术介绍

[0002]喜树碱类化合物是DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂。喜树碱类化合物通过与Topo I
‑
DNA可裂解二元复合物的结合形成稳定的Topo I
‑
DNA
‑
CPT三元复合物，影响了DNA的再连接，加大了Topo I介导的DNA损伤，最终导致细胞死亡。
[0003]传统喜树碱化合物是一个五环喹啉类生物碱，结构中包含喹啉环AB、吡咯环C、吡啶酮环D和α
‑
羟基内酯环E，其中20
‑
位为S构型。1998年，Bigg等人发现包含一个七元β
‑
羟基内酯环结构的高喜树碱类化合物，在增加内酯环稳定性的同时保持了抗肿瘤活性(Bailly,C.Crit.Rev.Oncol.Hematol.2003,45,91)。其中Diflomotecan是第一个进入临床研究的高喜树碱类化合物，表现出高的体外细胞毒性和良好的体内抗肿瘤活性；Diflomotecan的Topo I抑制活性要强于喜树碱(Kroep,J.R.；Gelderblom,H.Expert.Opin.Investig.Drugs 2009,18,69)。吕伟课题组在高喜树碱的结构基础上，在内酯环羧基α位引入甲氧基制备新型高喜树碱衍生物。甲氧基修饰的高喜树碱衍生物在保持高细胞毒活性，其相关衍生物在某些肿瘤细胞中能达到pM级别的肿瘤抑制活性，并且在体内抗肿瘤实验中表现出优异的抗肿瘤效果和低毒性(DOI：10.1016/j.bmc.2015.03.031)，进一步表明以甲氧基修饰的高喜树碱母核结构用于新型喜树碱结构改造的可行性。同时，该类母核衍生物体现的高细胞毒活性也为高喜树碱类衍生物用于抗体药物偶联物提供可能。但目前，高喜树碱衍生物并未有作为ADC效应分子的报道。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中高喜树碱类衍生物及其抗体药物偶联物结构单一的缺陷，而提供了一种高喜树碱类小分子、抗体药物偶联物及其应用。本专利技术提供的高喜树碱类小分子、抗体药物偶联物具有很好的细胞毒活性，能够抑制肿瘤细胞的增值。
[0006]本专利技术提供了一种如式I所示的高喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中，A1为H或
‑
C(＝O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH；
[0009]R1和R2独立地为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤素；
[0010]或者R1和R2与相邻的碳原子形成与相邻的碳原子形成表示并环的连接位置；
[0011]以“*1”和“*2”标记的碳原子独立地表示S构型、R构型或它们的混合物。
[0012]在本专利技术的某一方案中，所述的如式I所示的高喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐中，A1为H或
‑
C(＝O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH；
[0013]R1和R2独立地为C1‑6烷基或卤素；
[0014]或者R1和R2与相邻的碳原子形成与相邻的碳原子形成表示并环的连接位置；
[0015]以“*1”和“*2”标记的碳原子独立地表示S构型、R构型或它们的混合物。
[0016]在本专利技术的某一方案中，所述的药学上可接受的盐可为三氟醋酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或丙二酸盐，例如三氟醋酸盐。
[0017]在本专利技术的某一方案中，A1为
‑
C(＝O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH时，所述的C1‑6亚烷基优选为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
或
‑
CH(CH3)CH2‑
，例如
‑
CH2‑
。
[0018]在本专利技术的某一方案中，R1和R2独立地为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
[0019]在本专利技术的某一方案中，R1和R2独立地为C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为甲氧基、
‑
OCH2CH3、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
[0020]在本专利技术的某一方案中，R1和R2独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
[0021]在本专利技术的某一方案中，A1为H或
‑
C(＝O)CH2OH。
[0022]在本专利技术的某一方案中，所述的如式I所示的高喜树碱类小分子选自如下任一结构：
[0023][0024]在本专利技术的某一方案中，所述的如式I所示的高喜树碱类小分子其药学上可接受的盐选自如下任一结构：
[0025][0026]本专利技术还提供了一种如式II所示的连接基
‑
药物偶联物，
[0027][0028]其中，Q为单个氨基酸残基、二肽残基、三肽残基或四肽残基；
[0029]X为
‑
(OCH2CH2)
m
‑
、
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
、
‑
O(CR
a
R
b
)
m
、
‑
NH
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR
c
R
d
‑
或
‑
S(CR
a
R
b
)
m
‑
CR
c
R
d
‑
；
[0030]Y为
[0031]R
a
和R
b
独立地为H、D、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、3
‑
10元环烷基或3
‑
10元杂环基；
[0032]或者，R
a
和R
b
与其相连接的碳原子一起形成3
‑
10元环烷基或或3
‑
10元杂环基；
[0033]R
c
和R
d
独立地为H、C1‑6烷基、卤素、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、3
‑
10元环烷基、3
‑
10杂环基、6
‑
14元芳基或5
‑
10元杂芳基；
[0034]或者，R<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的高喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其中，A1为H或
‑
C(＝O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH；R1和R2独立地为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤素；或者R1和R2与相邻的碳原子形成与相邻的碳原子形成表示并环的连接位置；以“*1”和“*2”标记的碳原子独立地表示S构型、R构型或它们的混合物。2.如权利要求1所述的如式I所示的高喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，A1为H或
‑
C(＝O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH；R1和R2独立地为C1‑6烷基或卤素；或者R1和R2与相邻的碳原子形成与相邻的碳原子形成表示并环的连接位置；以“*1”和“*2”标记的碳原子独立地表示S构型、R构型或它们的混合物。3.如权利要求1或2所述的如式I所示的高喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的高喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：(1)所述的药学上可接受的盐为三氟醋酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或丙二酸盐；(2)A1为
‑
C(＝O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH时，所述的C1‑6亚烷基为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
或
‑
CH(CH3)CH2‑
，例如
‑
CH2‑
；(3)R1和R2独立地为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(4)R1和R2独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(5)所述的如式I所示的高喜树碱类小分子选自如下任一结构：
(6)所述的如式I所示的高喜树碱类小分子其药学上可接受的盐选自如下任一结构：4.如权利要求1所述的如式I所示的高喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的高喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：(1)R1和R2独立地为C1‑6烷氧基时，所述的C1‑6烷氧基为甲氧基、
‑
OCH2CH3、异丙氧基或叔丁氧基；(2)A1为H或
‑
C(＝O)CH2OH；(3)所述的如式I所示的高喜树碱类小分子选自如下任一结构：
(4)所述的如式I所示的高喜树碱类小分子其药学上可接受的盐选自如下任一结构：5.一种如式II所示的连接基
‑
药物偶联物，
其中，Q为单个氨基酸残基、二肽残基、三肽残基或四肽残基；X为
‑
(OCH2CH2)
m
‑
、
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
、
‑
O(CR
a
R
b
)
m
、
‑
NH
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR
c
R
d
‑
或
‑
S(CR
a
R
b
)
m
‑
CR
c
R
d
‑
；Y为R
a
和R
b
独立地为H、D、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、3
‑
10元环烷基或3
‑
10元杂环基；或者，R
a
和R
b
与其相连接的碳原子一起形成3
‑
10元环烷基或或3
‑
10元杂环基；R
c
和R
d
独立地为H、C1‑6烷基、卤素、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、3
‑
10元环烷基、3
‑
10杂环基、6
‑
14元芳基或5
‑
10元杂芳基；或者，R
c
和R
d
与其相连接的碳原子一起形成3
‑
10元环烷基或3
‑
10元杂环基；m独立地为0
‑
10；n为1
‑
6；R1、R2、“*1”和“*2”的定义如权利要求1
‑
4中任一项所述。6.如权利要求5所述的如式II所示的连接基
‑
药物偶联物，其特征在于，所述的如式II所示的连接基
‑
药物偶联物满足下述条件中的一个或多个：(1)R
a
和R
b
独立地为H；(2)m独立地为5；(3)n为1；(4)所述的单个氨基酸残基为
‑
Phe
‑
、
‑
Lys
‑
、
‑
Val
‑
、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：吕伟，程祉扬，周伟，夏广新，朱阳，柯樱，陈娜，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：