【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及嘧啶环类化合物、其中间体、其药物组合物及其应用。
技术介绍
1、ras表示一群具有189个氨基酸的密切相关的单体球状蛋白(21kda分子量)，其与质膜相关并结合gdp或gtp。ras充当分子开关。当ras含有结合的gdp时，其处于静止或关闭位置且“无活性”。对细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，ras被诱导以将其结合的gdp交换为gtp。在结合gtp的情况下，ras被“打开”并能够与其他蛋白(其“下游靶标”)相互作用并活化所述蛋白。ras蛋白本身具有极低的使gtp水解回gdp、由此使其本身变成关闭状态的固有能力。关闭ras需要称为gtp酶活化蛋白(gap)的外源性蛋白，其与ras相互作用且极大地加速gtp转化成gdp。ras中影响其与gap相互作用或使gtp转化回gdp的能力的任何突变将导致蛋白活化延长，且因此传导至细胞告诉其继续生长和分裂的信号延长。由于这些信号导致细胞生长和分裂，因此过度活化的ras信号传导可最终导致癌症。
2、在结构上，ras蛋白包含负责ras的酶促活性——鸟嘌呤核苷酸结合和水解(gtp酶反应)的g结构域。其还包含称为caax盒的c端延伸区，其可被转译后修饰并负责使该蛋白靶向膜。g结构域在尺寸上大约为21-25kda并含有磷酸结合环(p-环)。p-环表示蛋白中结合核苷酸的囊袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基为核苷酸结合和水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。g结构域还含有所谓的开关i区(残基30-40)和开关ii区(残基60-76
3、ras亚家族中最值得注意的成员为hras、kras和nras，其主要牵涉许多类型的癌症。然而，存在许多其他成员，包括diras1；diras2；diras3；eras；gem；mras；nkiras1；nkiras2；nras；rala；ralb；rap1a；rap1b；rap2a；rap2b；rap2c；rasd1；rasd2；rasl10a；rasl10b；rasl11a；rasl11b；rasl12；rem1；rem2；rerg；rergl；rrad；rras和rras2。
4、ras基因的三种主要的同种型(hras、nras或kras)中的任一个的突变为人类肿瘤形成中最常见的事件之一。发现所有的人类肿瘤中约30％的肿瘤在ras基因中携有一些突变。值得注意的是，在25％-30％的肿瘤中检测到kras突变。相比之下，nras和hras家族成员中发生致癌突变的比率低得多(分别为8％和3％)。最常见的kras突变发现在p-环中的残基g12和g13处以及残基q61处。在肿瘤相关kras g12突变中，kras g12d的突变发生概率占比最高，约40％。
5、基于kras异常激活在癌症进展中的重要性和kras基因突变在人类癌症中的普遍性，kras一直是药物开发人员关注的靶点。尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的kras g12d突变蛋白抑制剂。
6、近年来，人们利用泛素蛋白酶体通路具有特异性降解蛋白底物的功能特点，构建出靶向泛素化蛋白降解嵌合型分子(proteolysis-targeting chimeras,protac)，protac是具有两个异功能的配体通过linker连接的化合物：一个配体靶向于目的蛋白(poi)，而另一个配体特异性地募集e3连接酶。当protac结合e3连接酶和目的蛋白时形成了三元复合物，通过劫持e3连接酶，protac使poi呈现出有利的空间位置以促进其泛素化，从而选择性地降低靶蛋白的水平。这种方法的优点是protac可以催化样的多轮降解靶蛋白，这是protac分子与小分子抑制剂最大的不同。
7、cn110684015a公开了一种靶向alk的protac分子，成功制备得到了靶向alk的protac分子，能有效靶向于目标蛋白，并降低细胞中alk的含量，同时具有较好的体内体外抗肿瘤活性，对正常细胞毒性较低，符合高效低毒的特征。但本领域尚未报道靶向krasg12d的protac分子。
技术实现思路
1、本专利技术的所要解决的技术为克服现有技术中能靶向降解或抑制kras突变体的化合物的种类较少的缺陷，为此，提供了一种嘧啶环类化合物、其中间体、其药物组合物及其应用。本专利技术的化合物对kras突变体具有良好的抑制作用或蛋白降解作用。
2、本专利技术是通过以下方法来解决上述技术问题的。
3、本专利技术提供一种如式i或式ii所示的化合物，或它们药学上可接受的盐；
4、
5、其中，如式i所示的化合物中：
6、r1为c6～c14的芳基、被一个或多个r1-1取代的c6～c14的芳基、6～14元的杂芳基或被一个或多个r1-2取代的6～14元的杂芳基；
7、r1-1和r1-2各自独立地为oh、c1～c6的烷基、c3～c8环烷基、卤素、nh2、cn、-o(c＝o)nr1-ar1-b、-op(＝o)(or1-c)2、-o(s＝o)2-r1-d、c2～c6的炔基、c1～c6的烷氧基、被一个或多个卤素取代的c1～c6的烷基、被一个或多个卤素取代的c1～c6的烷氧基或被一个或多个r1-e取代的c3～c8环烷基；
8、r1-a、r1-b和r1-c各自独立地为h或c1～c6的烷基；
9、r1-d独立地为被一个或多个r1-d-1取代的c6～c14的芳基；r1-d-1独立地为no2；
10、r1-e独立地为c1～c6的烷基；
11、x为n或cr2；
12、r2为卤素；
13、m为3～10元的亚杂环烷基或被一个或多个卤素取代的3～10元的亚杂环烷基；
14、l为以下情况中的任一种(l左端与m连接，右端与g连接)：
15、i：l为-l1-(c＝o)nh-，l1为具有2～9个链原子的亚杂烷基；
16、ii：l为-l2-l3-l4--(c＝o)nh-，其中l2为连接键或c1～c6的亚烷基，l3为5～6元的亚杂环烷基，l4为连接键或c1～c6的亚烷基；
17、iii：l为-l5-l6-l7-l8-，l5为c1～c6的亚烷基或具有2～9个链原子的亚杂烷基，l6为5～6元的亚杂环烷基或氧代的5～6元的亚杂环烷基，l7为连接键或c1～c6的亚烷基，l8为连接键或5～6元的亚杂环烷基；
18、上述连接键表示该键连接的两个基团直接相连(例如l为-l5-l6-l7-l8-，若l7为连接键时，l为-l5-l6-l8-)；
19、g为情形1、情形2或情形3：
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【技术保护点】
1.一种如式I或式II所示的化合物，或它们药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，
3.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
4.如权利要求1-3任一项所述的如式I或式II所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
5.如权利要求4所述的如式I或式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
6.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
7.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
8.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
9.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合
10.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式II所示的化合物为以下化合物中的任一种：
11.一种药物组合物，其包括物质X’和一种或多种药用辅料，所述的物质X’为如权利要求1-10任一项所述的如式I所示的化合物或如式II所示的化合物，或它们药学上可接受的盐。
12.一种物质Y’在制备药物中的应用，其特征在于，
13.一种如式I-A、式I-B或式II-A所示的化合物：
...【技术特征摘要】
1.一种如式i或式ii所示的化合物，或它们药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的如式i或式ii所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，
3.如权利要求1所述的如式i或式ii所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
4.如权利要求1-3任一项所述的如式i或式ii所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
5.如权利要求4所述的如式i或式ii所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
6.如权利要求1所述的如式i或式ii所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
7.如权利要求1所述的如式i或式ii所示的化合物，或它们药学上可接受的盐，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：张朝欣，夏广新，马星，楼江松，李志龙，赵永新，王雪松，柯樱，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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