1-(4-溴苯基)-1,4-丁二醇的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及1

【技术实现步骤摘要】
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及1
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溴苯基)
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1,4
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丁二醇的合成方法，尤其是可适于工业化规模化生产的1
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溴苯基)
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丁二醇合成方法。

技术介绍

[0002]1‑
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溴苯基)
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丁二醇是一种重要的医药中间体，可用于抗炎症及免疫性疾病相关原料药的合成，市场需求广泛，用量大。
[0003]1‑
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溴苯基)
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丁二醇的合成路径在专利WO2003029245A1中已有相关报道，以溴苯和丁二酸酐为起始原料，经傅克反应、甲醇酯化、四氢铝锂还原得到目标产物。然而，其合成方法存在诸多缺陷，限制了大规模工业化推广应用。首先，其第二步甲醇酯化反应采用硫酸作催化剂，酯化转化率低，反应时间长（需21小时）。其次，其最后一步将酯还原为醇的反应采用四氢铝锂作为还原剂，四氢铝锂易燃易爆，大规模应用于工业化生产会带来极大的安全隐患。再次，根据该专利报道，按其方法获得的产品为油状物，纯度较低，需柱层析纯化，因此其方法也不适于大规模工业化生产。

技术实现思路

>[0004]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种新的1
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法，目的在于探寻一种适于工业化可大规模生产1
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溴苯基)
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丁二醇的新方法。具体地，首先是要克服现有方法中酯化反应时间长且能耗高的问题，研究更高效更快速更高转化率的酯化方式；其次是要克服现有方法中四氢铝锂易爆，易自燃，危险系数高的问题，研究更温和更安全的酯还原过程；再次是要克服现有方法中对油状产物柱层析纯化而不适于工业化应用的问题，研究一种可工业化实施并获得高纯产物的方法。
[0005]本专利技术提供的1
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法，按照图1所示的合成路径进行合成，包括以下步骤：步骤一：傅克反应，以溴苯和丁二酸酐为起始原料反应得到化合物Ⅰ；步骤二：酯化反应，以化合物Ⅰ和甲醇为原料，在氯化亚砜催化作用发生酯化反应，生成化合物Ⅱ；步骤三：还原反应，以化合物Ⅱ为原料，在硼氢化钠作用下还原生成1
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溴苯基)
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丁二醇粗品。
[0006]步骤四：重结晶纯化，将步骤三得到的1
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溴苯基)
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丁二醇粗品在正庚烷和异丙醇的混合溶剂中或在石油醚和丙酮的混合溶剂中重结晶纯化，得到1
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溴苯基)
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丁二醇的结晶固体产品。
[0007]进一步地，上述的1
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法的步骤一中，傅克反应采用二氯甲烷或二氯乙烷作为反应溶剂，采用三氯化铝作为反应催化剂。
[0008]进一步地，上述的1
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法的步骤一的操作如下：将丁二酸酐和溴苯加入二氯甲烷或二氯乙烷中混匀，分批加入三氯化铝搅拌进行
反应，然后将反应得到的混合物倒入稀盐酸冰水溶液中，过滤得到固体并洗涤干燥，得到化合物Ⅰ。
[0009]进一步地，上述的1
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法的步骤一中，稀盐酸冰水溶液的浓度为9%，过滤得到的固体使用正己烷进行洗涤。
[0010]进一步地，上述的1
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法的步骤二的操作如下：将化合物Ⅰ和甲醇混合均匀，搅拌下滴加氯化亚砜，加毕升温至65
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66℃保温回流反应，监测反应至无化合物Ⅰ原料残留后负压浓缩回收甲醇，然后加入正庚烷，搅拌并冷却至0
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5℃，过滤得到化合物Ⅱ。
[0011]进一步地，上述的1
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法的步骤三的操作如下：选用四氢呋喃或叔丁醇作为溶剂，与化合物Ⅱ混合均匀，然后加入硼氢化钠，升温至40
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50℃，缓慢滴加甲醇，滴完升温回流，回流结束后冷却至室温，缓慢滴加水，然后浓缩至不出液，再加入水和乙酸乙酯萃取得到有机相，在有机相中加入干燥剂，滤出滤液浓缩得到油状的1
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丁二醇粗品。
[0012]进一步地，上述的1
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丁二醇的合成方法的步骤四的操作如下：将1
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丁二醇粗品溶于异丙醇或丙酮中，升温至50
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55℃，滴加正庚烷或石油醚，加毕搅拌冷却至0
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5℃，过滤得到固体，在40
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45℃条件下真空干燥得到得到1
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丁二醇的结晶固体产品。
[0013]有益效果本专利技术提供的1
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丁二醇的合成方法，以溴苯和丁二酸酐为初始原料，经过傅克反应、酯化反应、还原反应、重结晶纯化获得高纯度的1
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溴苯基)
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丁二醇结晶固体产品，整个合成过程涉及的操作步骤均为工业化生产中易行的操作，整个合成过程中未使用高危险系数的原材料，是一种安全、高效、简便、经济的合成方法。
[0014]本专利技术提供的1
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溴苯基)
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1,4<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.1
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溴苯基)
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1,4
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丁二醇的合成方法，其特征在于：按照以下合成路径：包括以下步骤：步骤一：傅克反应，以溴苯和丁二酸酐为起始原料反应得到化合物Ⅰ；步骤二：酯化反应，以化合物Ⅰ和甲醇为原料，在氯化亚砜催化作用发生酯化反应，生成化合物Ⅱ；步骤三：还原反应，以化合物Ⅱ为原料，在硼氢化钠作用下还原生成1
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溴苯基)
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1,4
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丁二醇粗品。2.根据权利要求1所述的1
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法，其特征在于：在步骤三结束后进行步骤四：重结晶纯化；将步骤三得到的1
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(4
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溴苯基)
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1,4
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丁二醇粗品在正庚烷和异丙醇的混合溶剂中或在石油醚和丙酮的混合溶剂中重结晶纯化，得到1
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溴苯基)
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1,4
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丁二醇的结晶固体产品。3.根据权利要求1所述的1
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溴苯基)
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丁二醇的合成方法，其特征在于：步骤一中，傅克反应采用二氯甲烷或二氯乙烷作为反应溶剂，采用三氯化铝作为反应催化剂。4.根据权利要求1所述的1
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溴苯基)
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1,4
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丁二醇的合成方法，其特征在于：步骤一的操作如下：将丁二酸酐和溴苯加入二氯甲烷或二氯乙烷中混匀，分批加入三氯化铝搅拌进行反应，然后将反应得到的混合物倒入稀盐酸冰水溶液中，过滤得到固体并洗涤干燥，得到化合物Ⅰ。5.根据权利要求4所述的1
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溴苯基)
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【专利技术属性】
技术研发人员：董珍奇，孟进明，陈诚，
申请(专利权)人：苏州诚和医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：