艾沙度林中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种艾沙度林中间体的制备方法，具体公开了制备下式11所示(S)‑2‑叔丁氧羰基氨基‑3‑(4‑氨甲酰基‑2,6‑二甲基苯基)丙酸的方法，包括：步骤I，由式1所示的化合物获得式4所示的化合物；步骤II，由式4所示的化合物获得式5所示的化合物；步骤III，使式5所示的化合物获得式6所示的化合物；步骤IV，对式6所示的化合物中的氨基进行保护获得式9所示的化合物；和步骤V，由式9所示的化合物经选择性水解得到式10所示的化合物，然后经氨解经获得式11所示的化合物。本发明专利技术的工艺路线为全新设计，各步反应得到的中间体均为首次合成，工艺路线中采用了先羰基化后不对称还原的方法，不对称还原在工艺的较后阶段实现，有利于节省催化剂用量，降低成本。

Process for the preparation of an intermediate of aldrin

The invention provides a preparation method of Lin AI Sha intermediates, in particular discloses preparation of formula 11 (S) 2 tert butoxycarbonylamino 3 (4 carbamoyl 2,6 two methyl phenyl) propionic acid method comprises the following steps: step I, and compound 4 formula obtained by the compound shown in a formula 1; step II, compounds of formula 4 obtained by formula 5; step III, the compound shown in a formula 5 to obtain a compound shown in formula 6; step IV, for protection of the compound of formula 9 is shown on the compound of formula 6 as shown in the amino group; and V, a compound shown in a formula 9 by selective hydrolysis of compounds shown in formula 10, and then by ammonia solution by obtaining a compound shown in formula 11. The process route of the invention is a new design, intermediate each step reaction were synthesized for the first time, the process route is adopted first after the asymmetric reduction of carbonyl, at a later stage in the process to achieve the asymmetric reduction to save, the catalyst dosage, reduce cost.

【技术实现步骤摘要】
艾沙度林中间体的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，特别涉及艾沙度林中间体(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的制备方法。
技术介绍
艾沙度林(Eluxadoline)是一种新的触发神经系统受体活性成分，于2015年5月27日由美国FDA作为μ型阿片受体激动剂，δ受体拮抗剂，以及κ受体激动剂批准上市。该药由森林实验室(ForestLab)旗下的Furiex开发，用于成人肠易激综合征引起的腹泻。其结构如下：在艾沙度林的合成中，需要一种关键中间体——酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸，其结构如下：迄今为止，已报道了多种合成该关键中间体，酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的方法。以下示出了已报道的较有工业化价值的方法。例如，WO2003092688公开了以下合成路线：在该合成路线中，以具有相应手性中心的(S)-2-叔丁氧基胺基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸甲酯为起始原料，经三氟甲磺酰化，随后在钯催化剂的存在下经一氧化碳气体处理，进行羰基化反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式11所示(S)‑2‑叔丁氧羰基氨基‑3‑(4‑氨甲酰基‑2,6‑二甲基苯基)丙酸的方法，所述方法包括下述步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备下式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的方法，所述方法包括下述步骤：步骤I，由式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯经脱去4-乙酰氧基的乙酰基，然后将酚羟基羧基化获得式4所示的(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸；步骤II，由式4所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸经甲酯化获得式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；步骤III，使式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯进行不对称加氢还原反应获得式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；步骤IV，对式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯中的氨基进行保护获得式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；和步骤V，由式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯经选择性水解得到式10所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸，然后经氨解经获得式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤III中所述的不对称加氢反应以[Rh(COD)(R,R-DIPAMP)]BF4为催化剂，在氢气压力为1Mpa～10Mpa，优选2Mpa～5Mpa，70℃至100℃，优选80℃至90℃的温度下进行。3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤V所述的选择性水解包括以下步骤：在无机碱的存在下使式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯反应，随后将反应混合物酸化到pH＝1～2，其中所述无机碱为碳酸钾或者碳酸钠。4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤I包括以下子步骤：使式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯在弱碱性条件下进行脱乙酰基反应，得到式2所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯；使式2所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯进行三氟甲磺酰化反应，得到式3所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯；和使式3所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘世旭，赵新俊，冯言枢，孙凤书，高汉荣，
申请(专利权)人：大连鸿凯化工科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21