一种酶法拆分艾沙康唑中间体的方法技术

本发明专利技术提供一种艾沙康唑中间体的酶法拆分方法。采用腈水解酶(2R,3S)‑艾沙康唑中间体Ⅰ中的对映异构体杂质水解为(2S,3S)‑羧酸副产物，经分离纯化得光学纯(2S,3R)‑艾沙康唑中间体Ⅰ。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种艾沙康唑中间体的酶法拆分方法。
技术介绍
艾沙康唑是一种新的三唑类广谱抗真菌药，美国FDA2015年批准上市。研究显示，艾沙康唑具有广谱抗真菌作用，包括酵母菌(如念珠菌属)和霉菌(如曲霉属、毛霉属)。临床要求具有光学异构体的药物，必须以光学纯的形态上市。艾沙康唑具有两个光学手心中心，因此，式Ⅳ所示结构的化合物((2S,3R)-中间体Ⅰ，手性纯)的制备是艾沙康唑制备工艺的关键与难点。宋婷婷等(《抗真菌药物艾沙康唑研究进展》)对艾沙康唑手性中心构建进行了综述。艾沙康唑手性构建现有技术包括不对称合成、化学拆分，存在收率不高、手性纯度低、过程繁杂等缺点。不对称合成法：专利US6300353报道,艾沙康唑中间体合成路线1，以R-乳酸甲酯为起始原料，引入第1个手性中心,第2个手性中心通过不对称环氧化反应合成。具体合成路线如下：该反应步骤较多，总收率不高(16％)。另有专利US6133485报道，以价格低廉的天然S-乳酸为起始原料合成艾沙康唑，原料成本降低，但反应涉及构型翻转，更为复杂。专利US 2004/0176432报道，艾沙康唑中间体合成路线2，以R-3丁炔-2-醇为起始本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾沙康唑中间体的酶法拆分方法，其特征包括如下步骤：a、将式Ⅰ所示结构化合物消旋艾沙康唑中间体Ⅰ与乙酸乙酯混合，加热至60～80℃搅拌，冷却后过滤,得滤液A；b、将腈水解酶与水混合，再与滤液A混合，在10～50℃下搅拌反应，加碱控制pH值在6～10,将式Ⅱ所示结构化合物水解为式Ⅲ所示结构化合物，分液，有机层过滤，浓缩，得式Ⅳ所示结构化合物(2S,3R)‑中间体Ⅰ粗品；

【技术特征摘要】
1.一种艾沙康唑中间体的酶法拆分方法，其特征包括如下步骤：a、将式Ⅰ所示结构化合物消旋艾沙康唑中间体Ⅰ与乙酸乙酯混合，加热至60～80℃搅拌，冷却后过滤,得滤液A；b、将腈水解酶与水混合，再与滤液A混合，在10～50℃下搅拌反应，加碱控制pH值在6～10,将式Ⅱ所示结构化合物水解为式Ⅲ所示结构化合物，分液，有机层过滤，浓缩，得式Ⅳ所示结构化合物(2S,3R)-中间体Ⅰ粗品；2.根据权利要求1所述拆分方法，其特征在于：a步骤所述的乙酸乙酯用量为式Ⅰ所示结构化合物消旋艾沙康唑中间体Ⅰ重量的1.5～5倍。3.根据权利要求1所述拆分方法，其特征在于：b步骤所述反应温度优选为25～40℃。4.根据权利要求1所述拆分方法，其特征在于：b步骤所述pH优选为7.5～9.0℃。5.根据权利要求1所述拆分方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜琳，刘强，邓道敏，董强，
申请(专利权)人：成都绿林科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51