一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物及其合成方法和应用，以α‑芳基‑α,β‑二氨基酸酯类化合物为原料，以金属催化剂为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到所述含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物。本发明专利技术合成方法具有高原子经济性、高选择性的优势，并且反应条件温和，操作简单安全。本发明专利技术制备得到的苯并噁唑哌嗪酮类衍生物可作为重要的化工和医药中间体，并具有生物活性，适用于制备抗结肠癌药物。

Benzo piperazine piperazine ketone derivative, synthetic method and application thereof

The invention discloses a containing benzoxazole ketone piperazine derivatives and synthesis method and application thereof, to alpha aryl alpha, beta two amino acid esters as raw materials to metal catalyst as catalyst in organic solvent, after obtaining the piperazine containing benzoxazole ketone derivatives one step reaction. The synthesis method of the invention has the advantages of high atom economy and high selectivity, and the reaction condition is mild, and the operation is simple and safe. The invention can be used as an important chemical and pharmaceutical intermediate, and has biological activity, and is suitable for preparing colon cancer resisting drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及合成医药化工领域，主要涉及一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物及其快速、高选择性的化学合成方法和应用。
技术介绍
苯并噁唑衍生物是构建天然产物和合成一些重要药物的中心骨架，其具有较好的杀菌、防腐、除草、抗癌等生物活性，因此，其化合物的合成及其生物活性研究在合成化学和药物化学界受到研究人员的极大关注。Farfán以邻氨基苯酚为起始原料，经四步合成苯并噁唑哌嗪类衍生物(Tetrahedron:Asymmetry199910799-811)；Muthusubramanian发现分子间发生环化作用也能得到苯并噁唑哌嗪类衍生物(IndianJ.Chem.,SecB,2007,46,1047-1050)。之后陆续也有人发现了新合成方法，但这些合成方法和路线均有步骤长、反应条件苛刻，成本高、耗时长、产率低、操作及后处理烦琐等缺点，在工业化方面很难大规模的应用，经济价值有限。因此，上述方法都不利于含合成苯并噁唑哌嗪类衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
技术实现思路
本专利技术提出了一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物及其合成方法。本专利技术的方法以α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物(制备方法见专利申请：201710004520.3)为原料，在金属催化剂的催化作用下，制备得到所述含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物。本专利技术使用金属催化剂来活化炔基，一步构建得到多环的苯并噁唑哌嗪酮类衍生物。本专利技术以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应路线短、反应快、效率高、成本低、废物少、操作简单、原子经济性高等特点，本专利技术的合成方法在药物合成领域具有广阔应用前景。本专利技术提出的含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物，如式(II)所示，其中，Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；R1为C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、苄基；R2为带有卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基取代的苯环，呋喃环，噻吩环，吡咯环；R3为氢、卤素、硝基、三氟甲基、甲氧基、C1-C10烷基；R4为氢、C1-C10烷基、苯基、苄基。优选地，Ar为苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-溴苯基；R1为甲基、乙基、甲苯或苄基；R2为4-硝基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、1,2-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃环或2-苯甲酸甲酯基；R3为氢、2-氯、3-氯、4-氯、4-甲氧基、4-溴、4-氟、4-甲基。R4为氢、甲基、乙基。进一步优选地，Ar为苯基；R1为甲基；R2为4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基；R3为氢；R4为氢。本专利技术提出的含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物的合成方法，以α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物为原料，在有机溶剂中，在分子筛存在下和氮气保护下，在金属催化剂的催化作用下，经一步反应制备得到式(II)所示含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物。所述合成反应如式(1)所示：其中，Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；R1为C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、苄基；R2为带有卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基取代的苯环、呋喃环，噻吩环，吡咯环；R3为氢、卤素、硝基、三氟甲基、甲氧基、C1-C10烷基；R4为氢、C1-C10烷基、苯基、苄基。优选地，Ar为苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-溴基苯基；R1为甲基、乙基、甲苯或苄基；R2为4-硝基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、1,2-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃环或2-苯甲酸甲酯基；R3为氢、2-氯、3-氯、4-氯、4-甲氧基、4-溴、4-氟、4-甲基。R4为氢、甲基、乙基。进一步优选地，Ar为苯基；R1为甲基；R2为4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基；R3为氢；R4为氢。本专利技术方法中，所述α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物和金属催化剂的投料量摩尔比为α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物：金属催化剂＝1.0:0.10～0.20，优选地，α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物：金属催化剂的摩尔比为1.0:0.20。本专利技术方法中，有机溶剂用量与α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物的比例为5mL～10mL:1mmol。优选地，有机溶剂用量与α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物用量的比例为10mL:1mmol。本专利技术方法中，分子筛与α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物的用量比为100mg-200mg:1mmol。优选地，分子筛与α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物的用量比为150mg:1mmol。本专利技术方法中，所述反应温度为-20～40℃。优选地，所述反应温度为0～25℃。本专利技术方法中，所述反应时间为1～6h。优选地，所述反应时间为2～4h；进一步优选地，先在0℃条件下反应1h，然后在25℃条件下反应2h。本专利技术方法中，所述式(I)所示α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物为原料。所述原料为邻羟基苯基取代的α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物。本专利技术方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙腈。优选地，所述有机溶剂为无水二氯甲烷。本专利技术方法中，采用的金属催化剂包括三氟甲磺酸银(AgOTf)、三氟甲磺酸铜。优选地，所述金属催化剂为三氟甲磺酸银(AgOTf)。本专利技术方法中，所述反应需在无水环境下进行，分子筛的作用是除水。本专利技术方法中，优选地，所述反应在氮气保护下进行，通过油泵换气，防止空气进入反应体系；本专利技术一个具体实施方式中，所述方法为：将α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物、分子筛溶于有机溶剂，于0℃加入三氟甲磺酸银后。室温继续反应。经反应、纯化得到高非对映选择性的式(II)所示含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物，本专利技术另一个具体实施方式中，所述含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物的合成方法，包括以下步骤：α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物：三氟甲磺酸银＝1.0:0.2摩尔比(以α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物用量为基准)，称取原料。将α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物和分子筛混合于有机溶剂，氮气保护下冷却至0℃，将AgOTf加入上述混合溶液中，0℃继续反应1h，然后室温下继续搅拌1～5小时，直至α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以石油醚：乙酸乙酯＝20:1～15:1～10:1为洗脱剂)，得到高非对应选择性的含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物。本专利技术还提出了依本专利技术合成方法制备得到的式(II)含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物。本专利技术还提出了式(II)含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用。本专利技术还提出了式(II)所示含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物在制备抗结肠癌药物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物，其特征在于，如式(II)所示，

【技术特征摘要】
1.一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物，其特征在于，如式(II)所示，其中，Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；R1为C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、苄基；R2为带有卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基取代的苯环，呋喃环，噻吩环，吡咯环；R3为氢、卤素、硝基、三氟甲基、甲氧基、C1-C10烷基；R4为氢、C1-C10烷基、苯基、苄基。2.一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物的合成方法，其特征在于，以式(I)所示α-芳基-α,β-二氨基酸酯类化合物为原料，在有机溶剂中，在分子筛存在下，在金属催化剂的催化作用下，经一步反应得到式(II)所示含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物；所述反应如式(1)所示：其中，Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；R1为C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、苄基；R2为带有卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基取代的苯环，呋喃环，噻吩环，吡咯环；R3为氢、卤素、硝基、三氟甲基、甲氧基、C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘顺英，雷锐锐，陈云中，吴永，刘冬岚，董素珍，胡文浩，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31