法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法技术

本发明专利技术涉及法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法。具体公开了一种合成式4表示的3,6‑二氟‑2‑氰基吡嗪的方法，包括：a)使式1表示的化合物与氯代试剂或溴代试剂反应，以得到式2表示的化合物；b)在有机碱的存在下，使式2表示的化合物与三溴氧磷反应，以得到式3表示的化合物；c)使式3表示的化合物与氟代试剂反应，以得到式4表示的化合物。本发明专利技术还涉及利用上述方法合成法匹拉韦的方法。

Synthesis of intermediates and the law horses Labbe law horses Labbe

【技术实现步骤摘要】
法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，特别涉及法匹拉韦中间体3,6-二氟-2-氰基吡嗪的合成方法以及经由该方法合成法匹拉韦的方法。
技术介绍
法匹拉韦(favipiravir)是日本富山化工制药公司开发的新型RNA聚合酶抑制剂类广谱抗病毒药，对流感病毒有较好的治疗作用，对布尼亚病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒和沙粒病毒等也有较好疗效。其结构式如下：迄今为止，已报道了多种合成法匹拉韦的方法，其中，以EP1256588、WO2013180149和WO2010087117所报道的方法较具有工业化价值。在上述文献中，均通过以下路线来合成法匹拉韦。由以上路线可知，3,6-二氟-2-氰基吡嗪为目前工业化合成法匹拉韦的关键中间体。因而，研究3,6-二氟-2-氰基吡嗪的合成过程将对法匹拉韦的合成具有重要的意义。具体地，主要由两条路线来合成3,6-二氟-2-氰基吡嗪：合成路线I以3-羟基-2-吡嗪酰胺作为起始原料，经过溴代、氯代和氟代反应来得到3,6-二氟-2-氰基吡嗪。合成路线II以3-羟基-2-吡嗪酰胺作为起始原料，经过硝化、氯代和氟代反应来得到3,6-二氟-2-氰基吡嗪。然而，在上述合成路线中，存在着反应条件苛刻、后处理繁琐，不适于工业化生产以及产率偏低等问题。因此，仍需要对3,6-二氟-2-氰基吡嗪的合成方法进行改进，以便克服上述问题，从而能够大规模工业化生产3,6-二氟-2-氰基吡嗪，进而生产法匹拉韦。
技术实现思路
本专利技术的目的在于开发一种新的更适合于工业化生产的3,6-二氟-2-氰基吡嗪的制备方法。该方法从低廉的起始原料出发，在较温和的反应条件下，以较高产率生产3,6-二氟-2-氰基吡嗪且后处理方法简单，从而适合商业化放大生产。根据本专利技术的一个方面，提供了一种合成3,6-二氟-2-氰基吡嗪的方法，其中，所述方法按照如下所示的工艺路线进行，包括：a)使式1表示的化合物与氯代试剂或者溴代试剂反应，以得到式2表示的化合物；b)在有机碱的存在下，使式2表示的化合物与三溴氧磷反应，以得到式3表示的化合物；c)使式3表示的化合物与氟代试剂反应，以得到式4表示的化合物3,6-二氟-2-氰基吡嗪；其中，X＝Cl或者Br。根据一个实施方式，在所述步骤b)，三溴氧磷与式2表示的化合物的摩尔比在1至2之间，优选在1.0至1.2之间。根据一个实施方式，在步骤a)的反应完毕后，移除在所述步骤a)中使用的溶剂，然后加入水使反应产物沉淀后进行过滤，所得到的产物直接用于步骤b)。根据一个实施方式，在步骤b)的反应完毕后，移除在所述步骤b)中使用的溶剂，然后加入水使反应产物沉淀后进行过滤，所得到的产物直接用于步骤c)。根据一个实施方式，在所述步骤a)中，使用吡啶以及选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和乙腈中的一种或多种作为溶剂，优选使用吡啶和乙腈的混合溶剂。根据一实施方式，当所述步骤a)中使用氯代试剂时，所述氯代试剂为氯代丁二酰亚胺NCS；当所述步骤a)中使用溴代试剂时，所述溴代试剂为溴素、溴代丁二酰亚胺NBS或二溴海因，优选为溴素。进一步地，在所述步骤a)中，所述氯代试剂或溴代试剂与式1表示的化合物的摩尔比在1至5之间，优选在2.0至2.5之间。根据一个实施方式，在所述步骤b)中，所述有机碱与式2表示的化合物的摩尔比在1至10之间，优选在3至4之间。根据一个实施方式，所述步骤c)中所使用的氟代试剂为氟化钾和四丁基氟化铵中的一种或两种的组合，优选为氟化钾。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种合成法匹拉韦的方法，其中，所述方法包括以下步骤：使由上述方法得到的式4表示的3,6-二氟-2-氰基吡嗪与无水醋酸钠反应，以得到6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪二环己胺盐；使6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪二环己胺盐与氢氧化钠反应，以得到法匹拉韦。在根据本专利技术的合成法匹拉韦中间体—3,6-二氟-2-氰基吡嗪的方法中以3-羟基-2-吡嗪酰胺为起始原料，经历溴代或氯代，再溴代，以及氟代的步骤来合成所述中间体。在本专利技术的方法中，起始原料3-羟基-2-吡嗪酰胺可以在市场上方便购买得到，或者使用3-氨基-2-吡嗪羧酸经过亚硝化水解、酯化氨解两步反应方便地制得，这两步反应的总收率可达82％。其他原料，诸如：溴素、三溴氧磷、氟化钾，均价格低廉，易于采购。并且，在本专利技术的方法中，尤其是本专利技术步骤a)和步骤b)的后处理非常简便，仅需在反应完毕后，回收溶剂，然后加入适量水呈出产物，最后过滤出产物即可，不需要进一步的纯化就可以直接用于下一步。与现有工艺相比，本专利技术的主要改进在于卤代反应+溴代反应的组合，而目前的工艺路线中采用硝化反应+氯代反应的组合或采用溴代反应+氯代反应的组合。通过采用卤代反应+溴代反应的组合，本专利技术创造性地使用溴原子来代替氯原子，使步骤b)的溴代反应更容易进行，并且使式3表示的化合物活性更高，进而使后续步骤c)的氟代反应更容易进行，从而减少反应副产物，简化后处理过程并提高产率。此外，在步骤b)中，避免使用大量三氯氧磷做溶剂，而仅仅使用相对于式2化合物摩尔比在1至2之间，甚至大约化学当量计的三溴氧磷就可以实现高产率的溴代。因此，本专利技术的方法更加经济。而且，这样得到的产物后处理更加简洁。根据下文的具体实施例可以看到，本专利技术的方法经上百克规模的实验，收率稳定、产品纯度高。此工艺易于放大，适合商业化放大生产。附图说明图1示出了根据本专利技术制备例3制备的法匹拉韦的HPLC谱图；图2示出了根据本专利技术制备例3制备的法匹拉韦的HNMR谱图。具体实施方式下面将对本专利技术做进一步说明，但本领域的技术人员应理解本专利技术的范围并不限于以下具体实施例。其中，在下文中，除非另有说明，否则以下所提及的比例为摩尔比。总体来讲，本专利技术提供了一条温和的反应路线来得到3,6-二氟-2-氰基吡嗪，该反应路线具有较高的总收率，且各步骤后处理简便从而适用于工业应用。根据本专利技术的一个实施方式，提供了一种合成式4表示的3,6-二氟-2-氰基吡嗪的方法。如上反应路线所示，根据本专利技术的方法，首先在步骤a)中，使式1所示的3-羟基-2-吡嗪酰胺进行卤代反应，具体地为氯代或溴代反应来制备式2所示的化合物，其中X为氯或溴。具体地，该反应在溶剂中进行。根据一实施方式，溶剂中包含吡啶。吡啶与式1表示的化合物的摩尔比为1～10，优选1.5～2.0。在本实施方式中，吡啶不仅作为溶剂，还作为缚酸剂。优选地，该反应在还包含其他溶剂的混合溶剂中进行。所述其他溶剂为常规用于此类反应的溶剂，例如选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和乙腈中的至少一种，但不限于此。根据本专利技术的优选实施方式，所述溶剂为吡啶以及选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选使用吡啶和乙腈的混合溶剂。该步骤中的氯代和溴代反应可使用常规的氯代和溴代试剂。根据优选的实施方式，氯代试剂为氯代丁二酰亚胺NCS；溴代试剂为溴素、溴代丁二酰亚胺NBS或二溴海因，优选为溴素。所述反应在60℃～100℃，优选80℃～85℃下反应1h～5h。随后浓缩回收溶剂，加水搅拌后反应产物沉淀、过滤、干燥过滤物后得到式2表示的化合物。该反应的产率在80％以上。在现有技术中，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成式4表示的3,6‑二氟‑2‑氰基吡嗪的方法，其中，所述方法包括：a)使式1表示的化合物与氯代试剂或者溴代试剂反应，以得到式2表示的化合物；b)在有机碱的存在下，使式2表示的化合物与三溴氧磷反应，以得到式3表示的化合物；c)使式3表示的化合物与氟代试剂反应，以得到式4表示的化合物3,6‑二氟‑2‑氰基吡嗪；

【技术特征摘要】
1.一种合成式4表示的3,6-二氟-2-氰基吡嗪的方法，其中，所述方法包括：a)使式1表示的化合物与氯代试剂或者溴代试剂反应，以得到式2表示的化合物；b)在有机碱的存在下，使式2表示的化合物与三溴氧磷反应，以得到式3表示的化合物；c)使式3表示的化合物与氟代试剂反应，以得到式4表示的化合物3,6-二氟-2-氰基吡嗪；其中，X＝Cl或者Br。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤b)，三溴氧磷与式2表示的化合物的摩尔比在1至2之间，优选在1.0至1.2之间。3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)的反应完毕后，移除在所述步骤a)中使用的溶剂，然后加入水使反应产物沉淀后进行过滤，所得到的产物直接用于步骤b)。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤b)的反应完毕后，移除在所述步骤b)中使用的溶剂，然后加入水使反应产物沉淀后进行过滤，所得到的产物直接用于步骤c)。5.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤a)中，使用吡啶以及选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和乙腈中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈有刚，于双，赵新俊，冯言枢，高汉荣，
申请(专利权)人：大连鸿凯化工科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21