一种格列吡嗪的制备方法技术

一种格列吡嗪的制备方法本发明专利技术涉及一种格列吡嗪的制备方法，该方法以4‑[2‑(5‑甲基吡嗪‑2‑甲酰氨基）乙基]苯磺酰胺为原料，先氯代、后在铁催化剂存在下与一氧化碳和环己胺反应得到。该方法简单易行，为格列吡嗪的合成提供了新的工艺路线。

A preparation method of glipizide

Preparation method of preparation method of glipizide in the invention relates to a method of glipizide, this method takes 4 [2 (5 methylpyrazine 2 benzoyl amino) ethyl] benzene sulfonamide as raw materials, first chlorination, after iron catalyst obtained with carbon monoxide and ring hexylamine reaction. This method is simple and easy to provide a new process for the synthesis of glipizide.

【技术实现步骤摘要】
一种格列吡嗪的制备方法
本专利技术涉及一种格列吡嗪的制备方法，属医药

技术介绍
格列吡嗪由辉瑞公司首先生产上市，为第二代磺脲类口服降血糖药，主要是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌；并有增强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白；同时可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率；还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，对血管病变可能有一定的防治作用。目前已知的格列吡嗪合成方法十分有限，大部分是以化合物I为中间体来制备的：1、化合物I与环己基异氰酸酯反应得到格列吡嗪，参见IndianPat.2013MU02742、IndianPat.Appl.,2002MU00866、Jpn.KokaiTokkyoKoho,2009013121。这种方法最大的缺点是环己基异氰酸酯毒性大，对环境不友好，对操作人员伤害较大。2、化合物I与高活性的环己胺酰胺化合物反应，去除离去基团后得到格列吡嗪，参见WO2001005354、EP0149592。3、化合物I与氯甲酸乙酯反应后再与环己胺发生胺解反应得到格列吡嗪，参见IndianPat.2007KO00444。上述方法都存在原子经济性差、引入其他杂质的缺点，需要增加额外的分离纯化操作，导致产物成本升高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种环境友好、高效易行的格列吡嗪制备方法。本专利技术的技术方案是一种格列吡嗪的制备方法，其特征在于以化合物I为原料，分两步进行：化合物I中的磺酰胺基先经氯代后，再在催化剂作用下与环己胺、一氧化碳反应得到格列吡嗪（化合物III）：根据本专利技术，化合物I在碱性溶液中发生氯代反应，所用氯代试剂为次氯酸钠，碱性溶液选自氢氧化钠水溶液。根据本专利技术，化合物II在铁催化剂参与下，与一氧化碳和环己胺反应制备格列吡嗪，反应所用溶剂选自甲苯、甲醇、四氢呋喃、乙醇中的一种，优选甲醇。根据本专利技术，所述铁催化剂可以是铁盐，也可以是铁与配体（如：氧配体、烯基配体）组成的配合物，选自FeCl3、Fe(CO)3(cot)、Fe(acac)3、Fe(acac)2，优选Fe(acac)3；所述催化剂用量为化合物II摩尔量的0.01~1.0%，优选0.1~0.5%。根据本专利技术，优选的，所述一氧化碳可用商品化气体，无需特殊处理，气体的纯度优选但不限于＞98%。根据本专利技术，优选的，反应过程CO气体的压力通常为0~1.0MPa，优选0~0.2MPa。根据本专利技术，第二步反应物优选的投料摩尔比为，化合物II：环己胺=1.0：1.0~1.5。根据本专利技术，第二步反应的反应温度优选20~30oC，反应时间为6h-10h。本专利技术的有益效果是提供了一种简单易行的格列吡嗪的制备方法，和现有技术比，本专利技术具有以下优势：本专利技术所涉及的反应环境友好，反应本身或者其他原料的合成过程不需要使用毒性较大的物质；本专利技术涉及的反应操作简单，不需要高温反应，也不需要高压力的一氧化碳反应气氛，催化剂的用量可以降到0.5%以下，反应成本较低。具体实施方式：为更好的理解本
技术实现思路
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本专利技术不仅局限于此。实施例1式II化合物的制备在反应瓶中加入式I化合物64.0g（200mmol），乙醇160mL，加入30%氢氧化钠溶液29.4g（220mmol），加毕冰浴冷却降温至0oC。控温0~5oC，滴加次氯酸钠溶液（含氯10%）74.6g（210mmol），加毕，0~5oC搅拌反应30min。过滤，滤饼用10mL乙醇洗涤,40~50oC鼓风干燥得到式II化合物64.1g，收率85%。实施例2式II化合物的制备在反应瓶中加入式I化合物64.0g（200mmol），甲醇160mL，加入30%氢氧化钠溶液29.4g（220mmol），加毕冰浴冷却降温至0oC。控温0~5oC，滴加次氯酸钠溶液（含氯10%）74.6g（210mmol），加毕，0~5oC搅拌反应30min。过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤,40~50oC鼓风干燥得到式II化合物57.3g，收率76%。实施例3格列吡嗪的制备在反应瓶中依次加入式II化合物3.77g（10mmol），甲醇20mL，环己胺1.29g（13mmol），Fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098MPa，随后通入CO气体至常压，重复3次，保温20~30oC搅拌反应8h。反应完成后，加入30mL水稀释，用2N盐酸调pH=3~4，过滤，滤饼水洗10mL*2次，70~80oC鼓风干燥得格列吡嗪3.75g，HPLC法测定含量98.7%，收率84%。实施例4格列吡嗪的制备在反应瓶中依次加入式II化合物11.3g（30mmol），甲醇60mL，环己胺3.86g（39mmol），Fe(acac)31.1mg（0.003mmol，0.01%），将体系抽真空至-0.098MPa，随后通入CO气体至常压，重复3次，保温20~30oC搅拌反应10h。取样，HPLC检测，面积归一化法计算产物为31%。实施例5格列吡嗪的制备在反应瓶中依次加入式II化合物3.77g（10mmol），甲醇20mL，环己胺1.29g（13mmol），Fe(acac)33.5mg（0.01mmol，0.1%），将体系抽真空至-0.098MPa，随后通入CO气体至常压，重复3次，保温20~30oC搅拌反应10h。反应完成后，加入30mL水稀释，用2N盐酸调pH=3~4，过滤，滤饼水洗10mL*2次，70~80oC鼓风干燥得格列吡嗪3.29g，HPLC法测定含量97.5%，收率74%。实施例6格列吡嗪的制备在反应瓶中依次加入式II化合物3.77g（10mmol），甲醇20mL，环己胺1.29g（13mmol），Fe(acac)317.6mg（0.05mmol，0.5%），将体系抽真空至-0.098MPa，随后通入CO气体至常压，重复3次，保温20~30oC搅拌反应6h。反应完成后，加入30mL水稀释，用2N盐酸调pH=3~4，过滤，滤饼水洗10mL*2次，70~80oC鼓风干燥得格列吡嗪3.79g，HPLC法测定含量98.8%，收率85%。实施例7格列吡嗪的制备在反应瓶中依次加入式II化合物3.77g（10mmol），甲醇20mL，环己胺1.29g（13mmol），Fe(acac)335.3mg（0.1mmol，1.0%），将体系抽真空至-0.098MPa，随后通入CO气体至常压，重复3次，保温20~30oC搅拌反应4h。反应完成后，加入30mL水稀释，用2N盐酸调pH=3~4，过滤，滤饼水洗10mL*2次，70~80oC鼓风干燥得格列吡嗪3.78g，HPLC法测定含量98.6%，收率85%。实施例8格列吡嗪的制备在反应瓶中依次加入式II化合物3.77g（10mmol），甲醇20mL，环己胺1.29g（13mmol），Fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098MPa，随后通入CO气体至常压，重复3次，随后体系加压至0.2MPa，保温20~30oC搅拌反应5h。反应完成后，加入30mL水稀释，用2N盐酸调pH=3~4，过滤，滤饼水洗10mL*2次，70~80oC鼓风干燥得格列吡嗪3.70g，HPLC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式III所示格列吡嗪的制备方法，其特征在于，以化合物I为原料，磺酰胺基经次氯酸钠氯代后，再在催化剂作用下与环己胺、一氧化碳反应得到：

【技术特征摘要】
1.一种式III所示格列吡嗪的制备方法，其特征在于，以化合物I为原料，磺酰胺基经次氯酸钠氯代后，再在催化剂作用下与环己胺、一氧化碳反应得到：。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自含铁试剂，优选三乙酰丙酮铁。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂用量为化合物II摩尔量的0.01~1.0%，优选0.1~0.5%。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李靖，丛日刚，彭亮，万刚强，宋东晓，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37