一种川芎嗪酰腙类衍生物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法及其应用；该川芎嗪酰腙类衍生物的结构式为：

Ligustrazine hydrazone derivative, preparation method and application thereof

The invention discloses a preparation method of Ligustrazine hydrazone derivatives and an application thereof:

【技术实现步骤摘要】
一种川芎嗪酰腙类衍生物、制备方法及其应用
本专利技术涉及一种具有抗肿瘤活性的川芎嗪酰腙类衍生物、制备方法及其应用，属于化学医药领域。
技术介绍
癌症严重影响人类健康和生命安全，抗肿瘤药物的开发和应用是解决这一问题的重要途径。川芎嗪为中药川芎的主要药效成分，具有抗血小板聚集、扩张血管等作用，临床主要用于缺血性心脑血管疾病的治疗。近年来，研究发现川芎嗪及其衍生物可以通过改善荷瘤机体的高凝状态及诱导肿瘤细胞的凋亡途径，抑制肺癌的生长和侵袭转移。川芎嗪及其衍生物在肿瘤的预防和治疗中显示出良好的应用前景。水杨醛是一类重要的有机中间体。酰腙类化合物为结构中含有酰腙基（–CONHN=CH–）官能团的一类化合物，由酰肼与醛或酮发生亲核加成反应制备得到。酰腙类化合物由于结构中含有酰腙基等活性基团，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种生物活性，在医药、食品、农药等领域具有广泛的应用前景。现有技术中在制备川芎嗪酰腙类衍生物时，存在收率低、抗肿瘤活性低、对正常细胞毒性高的缺陷。
技术实现思路
为解决现有技术存在的不足，本专利技术提供一种具有抗肿瘤活性的川芎嗪酰腙类衍生物。本专利技术还提供上述川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法以及在肺癌预防和治疗中的应用，实现以下专利技术目的：本专利技术制备的川芎嗪酰腙类衍生物，收率高；抗肿瘤活性高；对正常细胞毒性低。为实现上述专利技术目的，本专利技术采取的技术方案如下：一种川芎嗪酰腙类衍生物，所述川芎嗪酰腙类衍生物的结构式为：；该川芎嗪酰腙类衍生物的化学名称为：N-(2-羟基苯亚甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰肼；该川芎嗪酰腙类衍生物的分子式为：C15H16N4O2；该川芎嗪酰腙类衍生物的相对分子量为：284.13。本专利技术还提供了上述川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法，其包括如下步骤：（1）制备川芎嗪酸将KMnO4水溶液滴加到川芎嗪中，60min内滴加完毕，反应温度35℃，反应24h，过滤，滤液减压浓缩，冰水浴冷却，用稀盐酸调至pH为1，冰箱过夜冷藏，滤液用氯仿萃取，减压浓缩，用95%乙醇重结晶，得川芎嗪酸。（2）制备川芎嗪酸乙酯将浓硫酸加入川芎嗪酸和无水乙醇中，回流12~24h。减压浓缩除去乙醇，加水溶解，再加入NaHCO3使pH为8~10。乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得川芎嗪酸乙酯；所述回流，优选为15~17h；所述川芎嗪酸、无水乙醇、浓硫酸的摩尔比为1:（28~35）:（0.3~1.4）；优选为1:（33~35）:（0.3~0.4）；所述浓硫酸，质量浓度为98%，密度为1.8364g/mL。（3）制备川芎嗪酰肼将川芎嗪酸乙酯中加入无水乙醇及水合肼，回流6~10h，减压浓缩蒸除过量的乙醇和水合肼，加少量无水乙醇，加热溶解，重结晶，得川芎嗪酰肼；所述回流，优选为6~8h；所述川芎嗪酸乙酯：80%水合肼的摩尔比为1:（9~13）；优选为1:（12~13）。（4）制备川芎嗪水杨醛酰腙将川芎嗪酰肼溶解于无水乙醇中，加入水杨醛，回流2~5h，室温冷却，过滤，无水乙醇重结晶，得川芎嗪水杨醛酰腙；所述回流，优选为2~3h；所述川芎嗪酰肼：水杨醛的摩尔比为1:（0.8~1.6）；优选为1:（1.3~1.4）。本专利技术所述方法，产物总收率为40%~49%，上述优选方案，制备的产物，总收率为47~49%。本专利技术通过将川芎嗪酰肼与水杨醛缩合，制备了一种含有酰腙基的川芎嗪酰腙类衍生物，该化合物含有川芎嗪及酰腙活性抗肿瘤结构，在体内协同发挥作用，产生强抗肿瘤活性，同时对正常细胞产生较低的毒性。该衍生物的制备对于新型抗肿瘤药物的开发具有重要意义。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：（1）本专利技术的川芎嗪酰腙类衍生物以川芎嗪为母核，合成了目标产物N-(2-羟基苯亚甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰肼，该结构中含有川芎嗪结构，又含有酰腙基活性结构，使制备的川芎嗪酰腙类衍生物具有很强的抗肿瘤活性，对正常细胞毒性低。本专利技术的合成路线简单，操作方便，产物总收率为40~49%，产率高，能够应用到抗肺癌药物的制备中。（2）本专利技术制备的川芎嗪酰腙类衍生物，对肿瘤细胞具有显著的抑制作用。采用MTT法进行体外抗肿瘤实验，本专利技术所述川芎嗪酰腙类衍生物，对A549细胞株抑制率为：100μM的药物浓度，24h的抑制率为69.43%、48h的抑制率为84.03%、72h的抑制率为92.68%；阳性对照药物5-FU，100μM的药物浓度，24h的抑制率为38.88%、48h的抑制率为82.55%、72h的抑制率为98.92%。本专利技术所述药物与5-FU在相同的浓度下，在24h对肺癌A549细胞株的抑制率明显强于5-FU，48h、72h抑制率与5-FU相当。（3）本专利技术制备的川芎嗪酰腙类衍生物，对人体正常细胞的毒性低。采用MTT法进行体外细胞毒性实验，本专利技术所述药物的测试浓度为12.69μM，人脐静脉内皮细胞24h的细胞活率为79.02%、48h的细胞活率为68.74%；阳性对照药物5-FU的测试浓度为1.69μM，24h的细胞活率为88.70%、48h的细胞活率为71.25%。本专利技术所述川芎嗪酰腙类衍生物，使用浓度为5-FU的7.5倍时，对正常细胞的毒性无显著差别。附图说明图1为本专利技术制备的川芎嗪酰腙类衍生物的合成路线示意图；图2为本专利技术制备的川芎嗪酰腙类衍生物的理化性质指标；图3为本专利技术制备的川芎嗪酰腙类衍生物的氢谱；图4为本专利技术制备的川芎嗪酰腙类衍生物的碳谱；图5为本专利技术制备的川芎嗪酰腙类衍生物的质谱；图6为本专利技术制备的川芎嗪酰腙类衍生物的红外图谱。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。同时，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法包括以下步骤：（1）制备川芎嗪酸将8.4%的KMnO4水溶液（含KMnO46.32g）滴加到3.8g川芎嗪中，60min内滴加完毕，反应温度控制在35℃，反应24h，过滤，滤液减压浓缩，冰水浴冷却，用稀盐酸调至pH为1，冰箱过夜冷藏，氯仿萃取，减压浓缩，再用95%乙醇重结晶，得淡黄色结晶性粉末川芎嗪酸。（2）制备川芎嗪酸乙酯将0.75mL（0.0138mol）浓硫酸加入1.66g（0.01mol）川芎嗪酸和17mL无水乙醇（0.29mol）中，回流24h。减压浓缩除去乙醇，加入10mL蒸馏水，再加入NaHCO3调节pH为9；乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得川芎嗪酸乙酯。（3）制备川芎嗪酰肼将1.3165g（0.0068mol）川芎嗪酸乙酯中加入10mL无水乙醇及4mL80%水合肼（0.066mol），回流8h，减压浓缩蒸除过量的乙醇和水合肼，加少量无水乙醇，加热溶解，重结晶，得苦瓜味的淡黄色针状结晶川芎嗪酰肼。（4）制备川芎嗪水杨醛酰腙将0.9g（0.005mol）川芎嗪酰肼溶解于55mL无水乙醇中，加入0.55mL水杨醛（0.0053mol），回流3h，室温冷却，过滤，无水乙醇重结晶，得白色针状结晶川芎嗪水杨醛酰腙。采用实施例1合成方法制备得到的川芎嗪水杨醛酰腙总产率为41%。实施例2一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法包括以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种川芎嗪酰腙类衍生物，其特征在于：所述川芎嗪酰腙类衍生物，化学名称为：

【技术特征摘要】
1.一种川芎嗪酰腙类衍生物，其特征在于：所述川芎嗪酰腙类衍生物，化学名称为：N-(2-羟基苯亚甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰肼。2.根据权利要求1所述的一种川芎嗪酰腙类衍生物，其特征在于：所述川芎嗪酰腙类衍生物的结构式为：。3.根据权利要求1所述的一种川芎嗪酰腙类衍生物，其特征在于：所述川芎嗪酰腙类衍生物，分子式为：C15H16N4O2；相对分子量为：284.13。4.一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法，包括制备川芎嗪酸、制备川芎嗪酸乙酯、制备川芎嗪酰肼、制备川芎嗪水杨醛酰腙。5.根据权利要求4所述的一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备川芎嗪酸乙酯，将浓硫酸加入川芎嗪酸和无水乙醇中，回流12~24h。减压浓缩除去乙醇，加水溶解，再加入NaHCO3使pH为8~10；乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得川芎嗪酸乙酯。6.根据权利要求5所述的一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于：所...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘冬梅，盛继文，张维芬，
申请(专利权)人：潍坊医学院，
类型：发明
国别省市：山东,37