本发明专利技术提供了一种具有式1结构或其盐或包含式1或其盐的组合物在制备预防或治疗神经细胞损伤药物中的应用，其中，R1选自‑H，‑OCH3，‑OH中的任意一种；R2选自‑H，‑OCH3，‑OH中的任意一种；R3选自‑H，‑OCH3，‑OH，‑CH3中的任意一种；R4选自‑H，‑OCH3中的任意一种。本发明专利技术还提供了一种具有式2结构的川芎嗪衍生物或其盐或包含式2或其盐的组合物在制备预防和治疗神经细胞损伤药物中的应用，其中，R1选自‑H，‑OH，‑OCOCH3中的任意一种；R2选自‑H，‑OCH3，‑OH中的任意一种；R3选自‑H，‑OH中的任意一种。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种川芎嗪衍生物的新用途，具体涉及一种川芎嗪衍生物预防或治疗神经系统疾病的应用，属于药物化学领域。
技术介绍
神经系统疾病，例如中风、帕金森、阿尔兹海默病等严重威胁人们的生命健康，尤其在老年人群发病率居高不下。如今，我国正逐步进入老龄化社会，这些神经疾病越来越引起人们的关注。然而，有效促进损伤神经细胞恢复方面的药物比较少，研制出新型、有效、安全的具有预防和恢复神经损伤功能疗效的药物具有重大意义。川芎嗪为中药川芎的主要活性成分之一，其具有广泛心脑血管和神经活性，如具有抗氧化、钙拮抗、镇静、镇痛、改善学习记忆、抗血小板聚集等作用，川芎嗪还能透过血脑屏障。但由于川芎嗪生物利用度低，代谢快，半衰期短，患者需要长期给药，导致其副作用增加。因此，本专利技术应用药物拼合，选取中药川芎中活性成分和其他具有神经保护活性的化合物及其类似物相拼合，以期提高川芎嗪的神经保护活性并降低其毒副作用，提供一种促进损伤神经系统恢复的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种川芎嗪衍生物或其盐或包含该川芎嗪衍生物或其盐的组合物在制备治疗神经系统疾病药物中的应用。本专利技术的另一个目的在于提供一种预防和治疗神经系统疾病的药物组合物。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：具有式1结构的川芎嗪衍生物或其盐或包含式1或其盐的组合物在制备预防或治疗神经系统疾病药物中的应用，其中，R1选自-H，-OCH3，-OH中的任意一种；R2选自-H，-OCH3，-OH中的任意一种；R3选自-H，-OCH3，-OH，-CH3中的任意一种；R4选自-H，-OCH3中的任意一种。进一步，式1化合物结构如表1所示：编号R1R2R3R4编号R1R2R3R4L1-H-H-H-HL9-H-OCH3-OCH3-OCH3L2-H-H-CH3-HL10-OCH3-OCH3-OCH3-HL3-H-OCH3-OCH3-HL17-H-H-OH-HL4-H-H-OCH3-HL18-H-OH-H-HL5-OCH3-H-H-HL19-OH-H-H-HL6-OCH3-OCH3-H-HL20-H-OCH3-OH-HL7-H-OCH3-H-HL21-H-OH-OH-HL8-OCH3-H-H-OCH3进一步，所述川芎嗪衍生物结构式为L10：本专利技术还提供了具有式2结构的川芎嗪衍生物或其盐或包含式2或其盐的组合物在制备预防和治疗神经系统疾病药物中的应用，其中，R1选自-H，-OH，-OCOCH3中的任意一种；R2选自-H，-OCH3，-OH中的任意一种；R3选自-H，-OH中的任意一种。进一步，式2化合物结构如表2所示：化合物R1R2R3L11-OCOCH3-H-HL12-H-OCH3-OHL13-H-H-OHL14-H-OH-HL15-OH-H-HL16-H-OH-OH进一步，所述川芎嗪衍生物结构式为L11：进一步，所述应用为预防或治疗神经细胞损伤。进一步，所述神经系统疾病包括脑中风、帕金森氏病、阿尔兹海默病。本专利技术还提供一种预防或治疗神经系统疾病的药物组合物，该组合物包括式1或式2化合物或其盐以及药学上可接受的辅料。本专利技术研究表明，化合物L1-L21均具有神经保护活性，其中化合物L10，L11对CoCl2致分化PC12细胞显示出较好的神经保护活性，均优于阳性药川芎嗪。具体实施方式L1-L21的合成路线如下：中间体L的合成路线试剂和条件：(i)CCl4，NBS，hv，reflux，2h；(ii)CH3CN，phthalimidepotassium，reflux，2h；(iii)CH3CH2OH，N2H4·H2O，reflux，5h.化合物L1-L15，L17-L21的合成路线上述反应中R选自-H，-OCH3，-OH，-CH3，-OCOCH3中的任意一种。试剂和条件：(i)anhydrousCH2Cl2，EDCI/(CH3CH2)3N，r.t.，12h；(ii)anhydrousDMF(L11anhydrousCH2Cl2)，EDCI/HOBt，r.t.，12h；(iii)anhydrousDMF(L21DMI)，EDCI/HOBt，r.t.，12h.化合物L16的合成路线试剂和条件：(i)DMF，benzylbromide，K2CO3，85℃，12h；(ii)H2O/CH3CH2OH，10％KOH，70℃，2h；(iii)TMP-NH2，DMF，EDCI/HOBt，r.t.，12h；(iv)CH3OH，Pd/C，H2，r.t.，12h.制备实施例12-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪中间体(化合物B)的制备称取20.00g(0.15mol)无水川芎嗪、23.54gNBS(0.15mol，用前研细)置于250mL三颈瓶，100mLCCl4作为反应溶剂，4盏85W白炽灯照射，95℃回流反应2h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝3∶1]检测反应基本完全；冷却后滤过，收集滤液，减压回收溶剂，得紫红色粘稠状液体(含量按60％计)，备用。制备实施例2N-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(化合物C)的制备三颈瓶中依次加入20.00g邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.108mol)、25.68gTMP-Br(0.072mol；含量以60％计)混合液体、100mL乙腈作为溶剂；85℃回流反应2h。TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)＝2∶1]检测反应基本完全，反应液冷却，抽滤，得黄色液体。硅胶柱分离得白色固体，收率：64％。m.p.155.3-156.8，HRMS(ESI)m/z：282.12381[M+H]+，calcd.forC16H15N3O2282.12425.制备实施例32-甲氨基-3，5，6-三甲基吡嗪(化合物L)本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式1结构的川芎嗪衍生物或其盐或包含式1或其盐的组合物在制备预防或治疗神经系统疾病药物中的应用，其中，R1选自‑H，‑OCH3，‑OH中的任意一种；R2选自‑H，‑OCH3，‑OH中的任意一种；R3选自‑H，‑OCH3，‑OH，‑CH3中的任意一种；R4选自‑H，‑OCH3中的任意一种。
【技术特征摘要】
1.具有式1结构的川芎嗪衍生物或其盐或包含式1或其盐的组合物
在制备预防或治疗神经系统疾病药物中的应用，
其中，R1选自-H，-OCH3，-OH中的任意一种；R2选自-H，-OCH3，
-OH中的任意一种；R3选自-H，-OCH3，-OH，-CH3中的任意一种；R4选自-H，-OCH3中的任意一种。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述川芎嗪衍生物结构
为：
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于预防或治疗神经细胞
损伤。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述神经系统疾病包
括脑中风、帕金森氏病、阿尔兹海默病。
5.具有式2结构的川芎嗪衍生物或其盐或...
【专利技术属性】
技术研发人员：雷海民，王鹏龙，李国梁，刘伟，张宇忠，
申请(专利权)人：雷海民，
类型：发明
国别省市：北京;11
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