用于抑制FASN的新型化合物及组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于抑制FASN的化合物和组合物、它们的合成、应用和解药。本发明专利技术的示意性化合物如下所示：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权声明本申请要求2013年3月13日提交的美国申请系列号No.61/779,908和61/779,962的优先权，并且这些申请的内容均以引用方式全文并入本文。
本专利技术涉及用于抑制脂肪酸合成酶(“FASN”)、其合成、应用和解毒剂的化合物和组合物。本申请未要求任何其他申请的优先权。
技术介绍
在细胞代谢和细胞信号传递中，脂肪酸合成酶(下文中称为“FASN”；也称为“FAS”)起基础作用。FASN催化乙酰基-CoA、丙二酰基-CoA和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)形成长链脂肪酸，因此涉及能量的生产和储存，细胞结构，以及在激素和其他生物重要性分子的生物合成中中间体的形成。已经进行了大量的探索，来研究编码FASN的基因和多种形式的FASN蛋白质的表达、功能和调节。多个研究表明FASN涉及多种癌症的肿瘤形成和肿瘤发展。例如在人类乳腺癌细胞系中观察到FASN基因的扩增和蛋白质的过表达(HuntDA,LaneHM,ZygmontME,DervanPA,HennigarRA(2007),MRNAstabilityandoverexpressionoffattyacidsynthaseinhuman乳腺癌celllines.AnticancerRes.27(1A):27-34；KuhajaFP,(2006)Fattyacidsynthaseandcancer:Newapplicationofanoldpathway.Cancerr>Research,66(12)5977-5980；MenendezJA,LupuR(2007)Fattyacidsynthaseandthelipogenicphenotypeincancerpathogenesis.NatureReviewCancer,7,763-777.)。此外，致力于卵巢肿瘤的研究表明FASN的水平升高作为受试对象短期生存的指标(GanslerTS,HardmanW,HuntDA,SchaffelS,HennigarRA(June1997).Increasedexpressionoffattyacidsynthase(OA-519)inovarianneoplasmspredictsshortersurvival.Hum.Pathol.28(6):686-92)。总之，FASN表达或活性的升高与原发性乳腺癌、前列腺癌和结肠癌中高的肿瘤等级和进展期之间的关系已经将人们的注意力吸引在所述的酶身上，作为可行的药品靶物和不良预后的标志物。除了与肿瘤形成有关以外，FASN还被确认为可以影响疾病(例如糖尿病和子宫平滑肌瘤)发展的因子。具体而言，一个研究发现在糖尿病的小鼠模型中，FASN抑制剂(平板霉素)会降低外周葡萄糖水平。此外，FASN抑制剂还显示在降低体重中是潜在有效的(例如EP0869784-A)。类似地，全基因组研究表明FASN可以促成子宫平滑肌瘤的倾向。此外，FASN已经确认为用于治疗微生物感染的靶物。具体而言，已经报道脂肪酸合成或脂肪酸的水平在病毒发病机理中是重要的。此外，FASN涉及人类巨噬细胞病毒(HCMV)、流感病毒A和肝炎病毒C的发病机理(例如参见Mungeretal.,NatureBiotechnology,26:1179-1186(2008))。此外，还报道了FASN的表达在被柯萨奇病毒B3(CVB3)(一种小核糖核酸病毒)感染的细胞中会增加，并且CVB3的复制被FASN抑制剂所阻断(参见Rassmannetal.,AntiviralResearch,76:150-158(2007))。此外，还报道了FASN在Epstein-Barr病毒(EBV)的裂解病毒复制中是重要的(Lietal.,JournalofVirology,78(8):4197-4206(2004))。此外，FASN在登革热病毒的复制中具有一定的作用(例如参见Heatonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.,107(40):17345-17350(2010)；andSamsaetal.,PLoSPathegens,5(10):el000632(2009))。此外，FASN通过控制病毒入侵和生产在HCV感染中起重要的作用(YangW,HoodBL,ChadwickSL,Watkins,LuoG,ConradsTP,WangT(2008),Fattyacidsynthaseisup-regulatedduringhepatitisCvirusinfectionandregulateshepatitisCvirusentryandproduction.Hepatology,48,13967-1403)。大量的努力致力于产生可以帮助提供癌症和其他相关疾病的治疗的FASN抑制剂。已经确认并公开了大量的抑制剂家族，例如得自AstraZenecaUKLtd的氮杂苯并咪唑系列(WO2011/066211和相关公开)和磺胺药物衍生物系列(WO2008/075070和相关公开)。但是，由于FASN的重要性以及公开化合物的缺点，仍未满足对有力且高特异性的FASN抑制剂的需要。本专利技术引入了新的一组化合物，其选择性地抑制FASN活性并调控癌症细胞系的生长和增殖。此外，还包括新化合物的合成方法。这些化合物在癌症以及其他疾病(例如病毒感染、肥胖症和糖尿病)的治疗中可以具有显著的药物意义。专利技术概述本专利技术的一个方面提供了用于FASN抑制的化合物、组合物和试剂盒，其中包含式I所示的化合物，以及它们药物可接受的盐、溶剂化物、酯、前药和异构体：其中：R1为未取代的或被-CH3或-CHzF3-z取代的C1-C3羟基-烷基；未被取代的或被选自以下取代基取代的5元环烷基：氘,-Rp,-ORp,-NHRP,和-NRpRp1；或者3元或4元环烷基或杂环烷基，其中(i)3元或4元杂环烷基的杂原子环的成员独立地选自O,S或N，以及(ii)所述的3元或4元环烷基或杂环烷基均是未取代的，或者可任选地被以下取代基取代：氘,-Ra,-ORa,-NHRa,和-NRaRa1；L为5-10元单环或双环烷基或杂烷基，其中(i)5-10元单环或双环杂烷基的杂原子环成员独立地选自O,S或N，以及(ii)所述的5-10元单环或双环烷基或杂烷基均是未取代的，或者可任选地被选自以下的取代基取代：氘,-Rb；A和B独立地为O或S；Ar1为4-10元单环或双环的芳基,杂芳基或杂环烷基，其中(i)所述的4-10元单环或双环杂芳基或杂环烷基具有1,2,3,或4个杂原子，其独立地选自N,S或O，以及(ii)所述的4-10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脂肪酸合成酶抑制剂，其包含式I所示的结构及其药物可接受的盐：其中：R1为未取代的或被‑CH3或‑CHzF3‑z取代的C1‑C3羟基‑烷基；未被取代的或被选自以下取代基取代的5元环烷基：氘,‑Rp,‑ORp,‑NHRP,和‑NRpRp1；或者3元或4元环烷基或杂环烷基，其中(i)3元或4元杂环烷基的杂原子环的成员独立地选自O,S或N，以及(ii)所述的3元或4元环烷基或杂环烷基均是未取代的，或者可任选地被以下取代基取代：氘,‑Ra,‑ORa,‑NHRa,和‑NRaRa1；L为5‑10元单环或双环烷基或杂烷基，其中(i)5‑10元单环或双环杂烷基的杂原子环成员独立地选自O,S或N，以及(ii)所述的5‑10元单环或双环烷基或杂烷基均是未取代的，或者可任选地被选自以下的取代基取代：氘,‑Rb；A和B独立地为O或S；Ar1为4‑10元单环或双环的芳基,杂芳基或杂环烷基，其中(i)所述的4‑10元单环或双环杂芳基或杂环烷基具有1,2,3,或4个杂原子，其独立地选自N,S或O，以及(ii)所述的4‑10元单环或双环的芳基,杂芳基或杂环烷基均是未取代的，或者可任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的，并且独立地选自：氘,卤素,烷基,‑CHzF3‑z,氰基,羟基,羟基烷基,氨基,氨基烷基‑,(氨基)烷氧基‑,‑CONH2,‑C(O)NH(烷基),‑C(O)N(烷基)2,‑C(O)NH(芳基),‑C(O)N(芳基)2,‑OCHzF3‑z,‑烷基,‑烯基,‑炔基,‑烷氧基或(烷氧基烷基)氨基‑,‑N(Rc)‑C(O)‑烷基,‑N(Rc)‑C(O)‑芳基,‑环烷基,‑杂环烷基,‑芳基,和‑杂芳基，前体条件是2个相邻的环上杂原子均不是S或O；R2为H或4‑15元单环、双环或三环芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基，其中(i)4‑15元单环、双环或三环芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基具有1,2,3,4,5,6,7或8个杂原子，其独立地选自N,S或O，以及(ii)其中所述的芳基,杂芳基,环烷基,和杂环烷基均是未取代的，或者可任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的，并且独立地选自：氘,卤素,氰基,羟基,羟基‑烷基‑,羟基环烷基‑,羟基‑杂环烷基‑,羟基‑芳基‑,羟基‑杂芳基‑,氨基,氨基烷基,(氨基)烷氧基‑,‑CONH2,‑C(O)NH(烷基),‑C(O)N(烷基)2,‑C(O)NH(芳基),‑C(O)N(芳基)2,‑CHzF3‑z,‑OCHzF3‑z,‑烷基,烷氧基‑,‑烯基,‑炔基,芳氧基‑,(烷氧基烷基)氨基‑,‑环烷基,‑杂环烷基,(杂环烷基)烷基‑,‑芳基,‑杂芳基,‑O(烷基),‑O(环烷基),‑O(杂环烷基),‑O(芳基),‑O(杂芳基),ONH2,‑C(O)NH(烷基),‑C(O)N(芳基)2,‑C(O)NH(环烷基),‑NH(CO)环烷基,‑NH(SO2),‑NH(SO2)烷基,‑NH(SO2)芳基,‑NH(SO2)杂芳基,‑N(SO2)环烷基,‑C(O)N(烷基)2,(芳基)烷基‑,‑杂芳基,(杂芳基)烷基‑,‑S(O)2‑烷基,‑S(O)2‑芳基,‑S(O)2‑环烷基,‑C(O)N(烷基)2,‑C(O)烷基,‑NH‑C(O)‑烷基,‑NH‑C(O)‑环烷基,NH‑C(O)‑杂环烷基,NH‑C(O)‑杂环烷基‑Rd,‑NH‑C(O)‑Rd‑(O)烷基,‑NH‑C(O)‑芳基,‑NH‑C(O)‑NH‑烷基,NH‑C(O)‑NH‑环烷基,NH2(CO)环烷基‑,NH‑C(O)‑NH‑芳基,‑NH‑C(O)‑O‑烷基,NH‑C(O)‑NH‑环烷基,‑NH‑C(O)‑O‑环烷基,‑NH(Rd)‑C(O)‑烷基,‑NH(Rd)‑C(O)‑芳基,‑NH(Rd)‑S(O2)环烷基,‑S(O2)NH2,‑S(O2)NH(烷基),‑S(O2)N(Rd)环烷基,‑S(O2)N(烷基)2,‑C(O)N(H)(烷基),‑C(O)N(Rd)(环烷基),‑亚甲二氧基,‑CHZF3‑Z,‑OCHzF3‑z,和‑烷氧基；Rp和Rp1独立地为H,卤素,C1‑C4烷基,或C3‑C4环烷基；Ra和Ra1独立地为H,卤素,C1‑C4烷基,或C3‑C4环烷基；Rb为H,卤素,C1‑C4烷基,C1‑C3羟基‑烷基,或C3‑C4环烷基；Rc为H,卤素,C1‑C4烷基,或C3‑C4环烷基；Rd为H,卤素,C1‑C4烷基,或C3‑C4环烷基；并且z为0,1或2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.13 US 61/779,962;2013.03.13 US 61/779,9081.一种脂肪酸合成酶抑制剂，其包含式I所示的结构及其药物可接受的盐：
其中：
R1为未取代的或被-CH3或-CHzF3-z取代的C1-C3羟基-烷基；未被取代的或被选自以下取
代基取代的5元环烷基：氘,-Rp,-ORp,-NHRP,和-NRpRp1；或者3元或4元环烷基或杂环烷基，其
中(i)3元或4元杂环烷基的杂原子环的成员独立地选自O,S或N，以及(ii)所述的3元或4元
环烷基或杂环烷基均是未取代的，或者可任选地被以下取代基取代：氘,-Ra,-ORa,-NHRa,
和-NRaRa1；
L为5-10元单环或双环烷基或杂烷基，其中(i)5-10元单环或双环杂烷基的杂原子环成
员独立地选自O,S或N，以及(ii)所述的5-10元单环或双环烷基或杂烷基均是未取代的，或
者可任选地被选自以下的取代基取代：氘,-Rb；
A和B独立地为O或S；
Ar1为4-10元单环或双环的芳基,杂芳基或杂环烷基，其中(i)所述的4-10元单环或双环
杂芳基或杂环烷基具有1,2,3,或4个杂原子，其独立地选自N,S或O，以及(ii)所述的4-10元
单环或双环的芳基,杂芳基或杂环烷基均是未取代的，或者可任选地独立地被一个或多个
取代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的，并且独立地选自：氘,卤素,烷基,-
CHzF3-z,氰基,羟基,羟基烷基,氨基,氨基烷基-,(氨基)烷氧基-,-CONH2,-C(O)NH(烷基),-
C(O)N(烷基)2,-C(O)NH(芳基),-C(O)N(芳基)2,-OCHzF3-z,-烷基,-烯基,-炔基,-烷氧基或
(烷氧基烷基)氨基-,-N(Rc)-C(O)-烷基,-N(Rc)-C(O)-芳基,-环烷基,-杂环烷基,-芳基,
和-杂芳基，前体条件是2个相邻的环上杂原子均不是S或O；
R2为H或4-15元单环、双环或三环芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基，其中(i)4-15元单
环、双环或三环芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基具有1,2,3,4,5,6,7或8个杂原子，其独立
地选自N,S或O，以及(ii)其中所述的芳基,杂芳基,环烷基,和杂环烷基均是未取代的，或者
可任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的，并且独立地选
自：氘,卤素,氰基,羟基,羟基-烷基-,羟基环烷基-,羟基-杂环烷基-,羟基-芳基-,羟基-杂
芳基-,氨基,氨基烷基,(氨基)烷氧基-,-CONH2,-C(O)NH(烷基),-C(O)N(烷基)2,-C(O)NH
(芳基),-C(O)N(芳基)2,-CHzF3-z,-OCHzF3-z,-烷基,烷氧基-,-烯基,-炔基,芳氧基-,(烷氧
基烷基)氨基-,-环烷基,-杂环烷基,(杂环烷基)烷基-,-芳基,-杂芳基,-O(烷基),-O(环烷
基),-O(杂环烷基),-O(芳基),-O(杂芳基),ONH2,-C(O)NH(烷基),-C(O)N(芳基)2,-C(O)NH
(环烷基),-NH(CO)环烷基,-NH(SO2),-NH(SO2)烷基,-NH(SO2)芳基,-NH(SO2)杂芳基,-N
(SO2)环烷基,-C(O)N(烷基)2,(芳基)烷基-,-杂芳基,(杂芳基)烷基-,-S(O)2-烷基,-S
(O)2-芳基,-S(O)2-环烷基,-C(O)N(烷基)2,-C(O)烷基,-NH-C(O)-烷基,-NH-C(O)-环烷基,
NH-C(O)-杂环烷基,NH-C(O)-杂环烷基-Rd,-NH-C(O)-Rd-(O)烷基,-NH-C(O)-芳基,-NH-C
(O)-NH-烷基,NH-C(O)-NH-环烷基,NH2(CO)环烷基-,NH-C(O)-NH-芳基,-NH-C(O)-O-烷基,
NH-C(O)-NH-环烷基,-NH-C(O)-O-环烷基,-NH(Rd)-C(O)-烷基,-NH(Rd)-C(O)-芳基,-NH
(Rd)-S(O2)环烷基,-S(O2)NH2,-S(O2)NH(烷基),-S(O2)N(Rd)环烷基,-S(O2)N(烷基)2,-C(O)
N(H)(烷基),-C(O)N(Rd)(环烷基),-亚甲二氧基,-CHZF3-Z,-OCHzF3-z,和-烷氧基；
Rp和Rp1独立地为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
Ra和Ra1独立地为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
Rb为H,卤素,C1-C4烷基,C1-C3羟基-烷基,或C3-C4环烷基；
Rc为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
Rd为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
并且z为0,1或2。
2.一种式I所示的化合物及其药物可接受的盐，
其中：
R1为未取代的或被-CH3或-CHzF3-z取代的C1-C3羟基-烷基；未被取代的或被选自以下取
代基取代的5元环烷基：氘,-Rp,-ORp,-NHRP,和-NRpRp1；或者3元或4元环烷基或杂环烷基，其
中(i)3元或4元杂环烷基的杂原子环的成员独立地选自O,S或N，以及(ii)所述的3元或4元
环烷基或杂环烷基均是未取代的，或者可任选地被以下取代基取代：氘,-Ra,-ORa,-NHRa,
和-NRaRa1；
L为5-10元单环或双环烷基或杂烷基，其中(i)5-10元单环或双环杂烷基的杂原子环成
员独立地选自O,S或N，以及(ii)所述的5-10元单环或双环烷基或杂烷基均是未取代的，或
者可任选地被选自以下的取代基取代：氘,-Rb；
A和B独立地为O或S；
Ar1为4-10元单环或双环的芳基,杂芳基或杂环烷基，其中(i)所述的4-10元单环或双环
杂芳基或杂环烷基具有1,2,3,或4个杂原子，其独立地选自N,S或O，以及(ii)所述的4-10元
单环或双环的芳基,杂芳基或杂环烷基均是未取代的，或者可任选地独立地被一个或多个
取代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的，并且独立地选自：氘,卤素,烷基,-
CHzF3-z,氰基,羟基,羟基烷基,氨基,氨基烷基-,(氨基)烷氧基-,-CONH2,-C(O)NH(烷基),-
C(O)N(烷基)2,-C(O)NH(芳基),-C(O)N(芳基)2,-OCHzF3-z,-烷基,-烯基,-炔基,-烷氧基或
(烷氧基烷基)氨基-,-N(Rc)-C(O)-烷基,-N(Rc)-C(O)-芳基,-环烷基,-杂环烷基,-芳基,
和-杂芳基，前体条件是2个相邻的环上杂原子均不是S或O；
R2为H或4-15元单环、双环或三环芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基，其中(i)4-15元单
环、双环或三环芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基具有1,2,3,4,5,6,7或8个杂原子，其独立
地选自N,S或O，以及(ii)其中所述的芳基,杂芳基,环烷基,和杂环烷基均是未取代的，或者
可任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的，并且独立地选
自：氘,卤素,氰基,羟基,羟基-烷基-,羟基环烷基-,羟基-杂环烷基-,羟基-芳基-,羟基-杂
芳基-,氨基,氨基烷基,(氨基)烷氧基-,-CONH2,-C(O)NH(烷基),-C(O)N(烷基)2,-C(O)NH
(芳基),-C(O)N(芳基)2,-CHzF3-z,-OCHzF3-z,-烷基,烷氧基-,-烯基,-炔基,芳氧基-,(烷氧
基烷基)氨基-,-环烷基,-杂环烷基,(杂环烷基)烷基-,-芳基,-杂芳基,-O(烷基),-O(环烷
基),-O(杂环烷基),-O(芳基),-O(杂芳基),ONH2,-C(O)NH(烷基),-C(O)N(芳基)2,-C(O)NH
(环烷基),-NH(CO)环烷基,-NH(SO2),-NH(SO2)烷基,-NH(SO2)芳基,-NH(SO2)杂芳基,-N
(SO2)环烷基,-C(O)N(烷基)2,(芳基)烷基-,-杂芳基,(杂芳基)烷基-,-S(O)2-烷基,-S
(O)2-芳基,-S(O)2-环烷基,-C(O)N(烷基)2,-C(O)烷基,-NH-C(O)-烷基,-NH-C(O)-环烷基,
NH-C(O)-杂环烷基,NH-C(O)-杂环烷基-Rd,-NH-C(O)-Rd-(O)烷基,-NH-C(O)-芳基,-NH-C
(O)-NH-烷基,NH-C(O)-NH-环烷基,NH2(CO)环烷基-,NH-C(O)-NH-芳基,-NH-C(O)-O-烷基,
NH-C(O)-NH-环烷基,-NH-C(O)-O-环烷基,-NH(Rd)-C(O)-烷基,-NH(Rd)-C(O)-芳基,-NH
(Rd)-S(O2)环烷基,-S(O2)NH2,-S(O2)NH(烷基),-S(O2)N(Rd)环烷基,-S(O2)N(烷基)2,-C(O)
N(H)(烷基),-C(O)N(Rd)(环烷基),-亚甲二氧基,-CHZF3-Z,-OCHzF3-z,和-烷氧基；
Rp和Rp1独立地为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
Ra和Ra1独立地为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
Rb为H,卤素,C1-C4烷基,C1-C3羟基-烷基,或C3-C4环烷基；
Rc为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
Rd为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
并且z为0,1或2；
另外其中：
R2并非为的取代的或未取代的形式，其中X为N或CH；
当R1为在位置1处与连接的时，并且
X1和X2独立地为N或C-Rz，且Ry和Rz为任何取代基，则Rx不包含炔基、烯基、5-14元杂环、5-14
元杂芳香基、或者4-9元碳环；当R2为时，Ar1并非为
的取代的或未取代的形式；并
且当Ar1为5元杂芳基的取代的或未取代的形式时，Ar1为3.权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
4.权利要求2所述的化合物，其中R1选自：
5.权利要求2所述的化合物，其中R1选自：
6.权利要求2所述的化合物，其中A和B为O。
7.权利要求2所述的化合物，其中L为：n为0、1、2或3。
8.权利要求7所述的化合物，其中L为：9.权利要求7所述的化合物，其中L为：10.权利要求2所述的化合物，其中Ar1为取代的或未取代的5-6元单环芳基或杂芳基。
11.权利要求10所述的化合物，其中Ar1为取代的或未取代的5元单环芳基或杂芳基，并
且所述的杂芳基具有1个或2个杂原子，该杂原子独立地为S或N。
12.权利要求11所述的化合物，其中Ar1为的取代的或未取代的形
式。
13.权利要求10所述的化合物，其中Ar1为取代的或未取代的6元单环芳基或杂芳基，并
且所述的杂芳基具有1个或2个杂原子，该杂原子为N。
14.权利要求13所述的化合物，其中Ar1为Ph1为苯基、吡啶基、吡嗪基
或嘧啶基，并且Rc为H、卤素或C1-C3烷基。
15.权利要求14所述的化合物，其中Ar1为以下化合物的取代的或未取代的形式：
16.权利要求14所述的化合物，其中Ar1为17.权利要求16所述的化合物，其中Ar1为18.权利要求2所述的化合物，其中Ar1为取代的或未取代的9元6,5-双环杂芳基，并且
所述的杂芳基具有1、2或3个杂原子，该杂原子独立地为O、S或N。
19.权利要求18所述的化合物，其中Ar1为20.权利要求2所述的化合物，其中R2为取代的或未取代的单环或双环5-10元芳基或杂
芳基。
21.权利要求20所述的化合物，其中R2为取代的或未取代的单环6元芳基。
22.权利要求21所述的化合物，其中R2为：
23.权利要求20所述的化合物，其中R2为取代的或未取代的双环8-10元芳基或8-10元杂
芳基。
24.权利要求23所述的化合物，其中R2为取代的或未取代的8元5,5双环杂芳基，并且所
述的杂芳基具有1、2、3或4个杂原子，该杂原子独立地为O、S或N。
25.权利要求24所述的化合物，其中R2为以下化合物的取代的或未取代的形式：
26.权利要求20所述的化合物，其中R2为取代的或未取代的9元6,5双环杂芳基，并且所
述的杂芳基具有1、2、3或4个杂原子，该杂原子独立地为O、S或N。
27.权利要求26所述的化合物，其中R2为以下化合物的取代的或未取代的形式：
28.权利要求20所述的化合物，其中R2为取代的或未取代的10元6,6双环芳基或杂芳基，
并且所述的杂芳基具有1、2、3或4个杂原子，该杂原子独立地为O、S或N。
29.权利要求28所述的化合物，其中R2为以下化合物的取代的或未取代的形式：
30.一种式I-A所示的化合物及其药物可接受的盐：
其中：
R1为未取代的或被-CH3或-CHzF3-z取代的C1-C3羟基-烷基；未被取代的或被选自以下的
取代基取代的5元环烷基：氘,-Rp,-ORp,-NHRP,和-NRpRp1；或者3元或4元环烷基或杂环烷基，
其中(i)3元或4元杂环烷基的杂原子环的成员独立地选自O,S或N，以及(ii)所述的3元或4
元环烷基或杂环烷基均是未取代的，或者可任选地被选自以下取代基取代：氘,-Ra,-ORa,-
NHRa,和-NRaRa1；
Ar1为4-10元单环或双环的芳基,杂芳基或杂环烷基，其中(i)所述的4-10元单环或双环
杂芳基或杂环烷基具有1,2,3,或4个杂原子，其独立地选自N,S或O，以及(ii)所述的4-10元
单环或双环的芳基,杂芳基或杂环烷基均是未取代的，或者可任选地独立地被一个或多个
取代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的，并且独立地选自：氘,卤素,烷基,-
CHzF3-Z,氰基,羟基,羟基烷基,氨基,氨基烷基-,(氨基)烷氧基-,-CONH2,-C(O)NH(烷基),-C
(O)N(烷基)2,-C(O)NH(芳基),-C(O)N(芳基)2,-OCHzF3-z,-烷基,-烯基,-炔基,-烷氧基或
(烷氧基烷基)氨基-,-N(Rc)-C(O)-烷基,-N(Rc)-C(O)-芳基,-环烷基,-杂环烷基,-芳基,
和-杂芳基，前体条件是2个相邻的环上杂原子均不是S或O；
R2为H或4-15元单环、双环或三环芳基,杂芳基,环烷基,或杂环烷基，其中(i)4-15元单
环、双环或三环杂芳基或杂环烷基具有1,2,3,4,5,6,7或8个杂原子，其独立地选自N,S或O，
以及(ii)其中所述的芳基,杂芳基,环烷基,和杂环烷基均是未取代的，或者可任选地被一
个或多个取代基取代，所述的取代基可以是相同的或不同的，并且独立地选自：氘,卤素,氰
基,羟基,羟基-烷基-,羟基环烷基-,羟基-杂环烷基-,羟基-芳基-,羟基-杂芳基-,氨基,氨
基烷基,(氨基)烷氧基-,-CONH2,-C(O)NH(烷基),-C(O)N(烷基)2,-C(O)NH(芳基),-C(O)N
(芳基)2,-CHzF3-z,-OCHzF3-z,-烷基,烷氧基-,-烯基,-炔基,芳氧基-,(烷氧基烷基)氨基-,-
环烷基,-杂环烷基,(杂环烷基)烷基-,-芳基,-杂芳基,-O(烷基),-O(环烷基),-O(杂环烷
基),-O(芳基),-O(杂芳基),ONH2,-C(O)NH(烷基),-C(O)N(芳基)2,-C(O)NH(环烷基),-NH
(CO)环烷基,-NH(SO2),-NH(SO2)烷基,-NH(SO2)芳基,-NH(SO2)杂芳基,-N(SO2)环烷基,-C
(O)N(烷基)2,(芳基)烷基-,-杂芳基,(杂芳基)烷基-,-S(O)2-烷基,-S(O)2-芳基,-S(O)2-
环烷基,-C(O)N(烷基)2,-C(O)烷基,-NH-C(O)-烷基,-NH-C(O)-环烷基,NH-C(O)-杂环烷
基,NH-C(O)-杂环烷基-Rd,-NH-C(O)-Rd-(O)烷基,-NH-C(O)-芳基,-NH-C(O)-NH-烷基,NH-C
(O)-NH-环烷基,NH2(CO)环烷基-,NH-C(O)-NH-芳基,-NH-C(O)-O-烷基,NH-C(O)-NH-环烷
基,-NH-C(O)-O-环烷基,-NH(Rd)-C(O)-烷基,-NH(Rd)-C(O)-芳基,-NH(Rd)-S(O2)环烷基,-
S(O2)NH2,-S(O2)NH(烷基),-S(O2)N(Rd)环烷基,-S(O2)N(烷基)2,-C(O)N(H)(烷基),-C(O)N
(Rd)(环烷基),-亚甲二氧基,-CHZF3-Z,-OCHzF3-Z,和-烷氧基；
Rp和Rp1独立地为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
Ra和Ra1独立地为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
Rc为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
Rd为H,卤素,C1-C4烷基,或C3-C4环烷基；
并且z为0,1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·W·贝尔，D·R·兰西亚，李宏斌，J·洛克，陆伟，M·W·马丁，D·S·米兰，S·E·席勒，M·J·特倍，
申请(专利权)人：福马治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US