抑制泛素特异性肽酶9X制造技术

本公开提供了可用作泛素特异性肽酶9X(USP9X)的抑制剂的新型化合物。USP9X抑制性化合物可用于治疗与对USP9X的调节相关的疾病和病症，诸如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制泛素特异性肽酶9X相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月19日提交的美国临时申请第62/733,595号的优先权和权益，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
本公开涉及用于抑制泛素特异性肽酶9X的新型化学组合物。
技术介绍
去泛素化酶(DUB)通过逆转泛素化来控制许多细胞过程，包括多种致癌蛋白的稳定性和功能。泛素特异性肽酶9X(USP9X)是DUB的USP家族的成员，并且是蛋白质底物的蛋白质体内平衡的关键调控物，所述蛋白质底物包括已知在癌症中是重要的若干蛋白质底物。这些蛋白质底物包括致癌性或促肿瘤发生性蛋白质以及抗肿瘤免疫应答中涉及的蛋白质。这些蛋白质在肿瘤细胞、免疫细胞或其他细胞诸如在癌症中起作用的基质细胞中可为重要的。实例包括MCL-1、存活素(survivin)、ITCH和CEP55。DUB和它们的底物的过度表达和/或突变已与癌症起始和进展相关联。已表明USP9X是若干肿瘤学适应症的负性预后因素，并且在一些癌症类型(例如食道鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤)的情况下可与总体存活期降低相关联。靶向USP9X可通过调控关键维持蛋白质来增强抗肿瘤免疫应答。因此，USP9X是癌症药物开发的靶标，特别是作为一种用以消减已被标记为无药可靶向的致癌蛋白底物的手段，并且/或者通过活化免疫应答来起作用。存在对抑制USP9X，并且可用于治疗与对USP9X的调节相关的疾病和病症的化合物的需要。
技术实现思路
本公开的一个方面涉及式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：当化合价容许时，X是CR5R6、CR5、NR5或N；当化合价容许时，虚线键各自独立地是单键或双键；Y1、Y2和Y3各自独立地是N或CRa；每个Ra独立地是–H、卤素或–CN；环A是5至6元芳基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至7元杂环基、或5至7元环烷基，其中每个芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个卤素、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、氧代基或–C(O)R’取代；Z1是O、S或NR；Z2是O或NR；W是CR1’R2’、O、S或NR；m是0或1；R1和R2各自独立地是–H、卤素、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–(CRbRc)nC3-C12环烷基、–(CRbRc)nC4-C12环烯基、–(CRbRc)n杂环基、–(CRbRc)nC6-C14芳基、–(CRbRc)n杂芳基、–OR、–OC(O)R’、–OS(O)2R’、–OS(O)2NR2、–OC(O)NR2、–OC(O)OR、–(CRbRc)nNR2、–(CRbRc)nNRC(O)R’、–(CRbRc)nNRS(O)2R’、–(CRbRc)nNRC(O)NR2、–(CRbRc)nNRC(O)OR、–(CRbRc)nCN、–(CRbRc)nNO2、–(CRbRc)nSR、–(CRbRc)nC(O)R’、–(CRbRc)nC(O)OR、–(CRbRc)nC(O)NR2、–(CRbRc)nSO2R’、–(CRbRc)nSO2NR2或–(CRbRc)nSO2OR，其中每个环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个Re取代，其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素取代，其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z1)的γ位中不含有O，并且其中每个杂芳基是5至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子；或R1和R2与它们所连接的碳组合以形成氧代基、C3-C8环烷基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至8元杂环基，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z1)的γ位中不含有O，并且其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个Re取代；R1’和R2’各自独立地是–H、卤素、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–(CRbRc)nC3-C12环烷基、–(CRbRc)nC4-C12环烯基、–(CRbRc)n杂环基、–(CRbRc)nC6-C14芳基、–(CRbRc)n杂芳基、–(CRbRc)nNR2、–(CRbRc)nNRC(O)R’、–(CRbRc)nNRS(O)2R’、–(CRbRc)nNRC(O)NR2、–(CRbRc)nNRC(O)OR、–(CRbRc)nCN、–(CRbRc)nNO2、–(CRbRc)nSR、–(CRbRc)nC(O)R’、–(CRbRc)nC(O)OR、–(CRbRc)nC(O)NR2、–(CRbRc)nSO2R’、–(CRbRc)nSO2NR2或–(CRbRc)nSO2OR，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个Re取代，其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂芳基是5至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子；或R1’和R2’与它们所连接的碳组合以形成氧代基、C3-C8环烷基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至8元杂环基，其中每个杂环基在相对于C(＝Z1)的γ位中不含有O，并且其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个Re取代；或R1和R1’与它们所连接的碳组合以形成C3-C8环烷基或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至8元杂环基，其中每个杂环基在相对于C(＝Z1)的γ位中不含有O，并且其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个Re取代；Rb和Rc各自独立地选自由–H、卤素和–C1-C6烷基组成的组；每个n独立地是0、1、2、3或4；每个Re独立地选自由以下组成的组：卤素、氧代基、–OR、–OC(O)R’、–NR2、–NRC(O)R’、–NRS(O)2R’、–CN、–NO2、–SR、–C(O)R’、–C(O)OR、–C(O)NR2、–S(O)2R’、–S(O)2NR2、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C12环烷基、–C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基、以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至14元杂芳基，并且其中Re的–OR不导致O在相对于C(＝Z1)的γ位中，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、任选地被一个或多个卤素取代的–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–OR、–C3-C12环烷基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至8元杂环基；...

【技术保护点】
1.一种式I化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180919 US 62/733,5951.一种式I化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
当化合价容许时，X是CR5R6、CR5、NR5或N；
当化合价容许时，虚线键各自独立地是单键或双键，
其中至少一个虚线键是双键；
Y1、Y2和Y3各自独立地是N或CRa；
每个Ra独立地是–H、卤素或–CN；
环A是5至6元芳基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至7元杂环基、或5至7元环烷基，
其中每个芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个卤素、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、氧代基或–C(O)R’取代；
Z1是O、S或NR；
Z2是O或NR；
W是CR1’R2’、O、S或NR；
m是0或1；
R1和R2各自独立地是–H、卤素、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–(CRbRc)nC3-C12环烷基、–(CRbRc)nC4-C12环烯基、–(CRbRc)n杂环基、–(CRbRc)nC6-C14芳基、–(CRbRc)n杂芳基、–OR、–OC(O)R’、–OS(O)2R’、–OS(O)2NR2、–OC(O)NR2、–OC(O)OR、–(CRbRc)nNR2、–(CRbRc)nNRC(O)R’、–(CRbRc)nNRS(O)2R’、–(CRbRc)nNRC(O)NR2、–(CRbRc)nNRC(O)OR、–(CRbRc)nCN、–(CRbRc)nNO2、–(CRbRc)nSR、–(CRbRc)nC(O)R’、–(CRbRc)nC(O)OR、–(CRbRc)nC(O)NR2、–(CRbRc)nSO2R’、–(CRbRc)nSO2NR2或–(CRbRc)nSO2OR，
其中每个环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个Re取代，
其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素取代，
其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z1)的γ位中不含有O，并且
其中每个杂芳基是5至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子；
或R1和R2与它们所连接的碳组合以形成氧代基、C3-C8环烷基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至8元杂环基，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z1)的γ位中不含有O，并且
其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个Re取代；
R1’和R2’各自独立地是–H、卤素、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–(CRbRc)nC3-C12环烷基、–(CRbRc)nC4-C12环烯基、–(CRbRc)n杂环基、–(CRbRc)nC6-C14芳基、–(CRbRc)n杂芳基、–(CRbRc)nNR2、–(CRbRc)nNRC(O)R’、–(CRbRc)nNRS(O)2R’、–(CRbRc)nNRC(O)NR2、–(CRbRc)nNRC(O)OR、–(CRbRc)nCN、–(CRbRc)nNO2、–(CRbRc)nSR、–(CRbRc)nC(O)R’、–(CRbRc)nC(O)OR、–(CRbRc)nC(O)NR2、–(CRbRc)nSO2R’、–(CRbRc)nSO2NR2或–(CRbRc)nSO2OR，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个Re取代，
其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且
其中每个杂芳基是5至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子；
或R1’和R2’与它们所连接的碳组合以形成氧代基、C3-C8环烷基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至8元杂环基，
其中每个杂环基在相对于C(＝Z1)的γ位中不含有O，并且
其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个Re取代；
或R1和R1’与它们所连接的碳组合以形成C3-C8环烷基或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至8元杂环基，
其中每个杂环基在相对于C(＝Z1)的γ位中不含有O，并且
其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个Re取代；
Rb和Rc各自独立地选自由–H、卤素和–C1-C6烷基组成的组；
每个n独立地是0、1、2、3或4；
每个Re独立地选自由以下组成的组：卤素、氧代基、–OR、–OC(O)R’、–NR2、–NRC(O)R’、–NRS(O)2R’、–CN、–NO2、–SR、–C(O)R’、–C(O)OR、–C(O)NR2、–S(O)2R’、–S(O)2NR2、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C12环烷基、–C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基、以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至14元杂芳基，并且其中Re的–OR不导致O在相对于C(＝Z1)的γ位中，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、任选地被一个或多个卤素取代的–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–OR、–C3-C12环烷基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3至8元杂环基；
B是单环或双环3至14元环，
其中所述环是饱和的，完全或部分不饱和的，或芳族的，并且
其中所述环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，
其中所述环任选地被一个或多个Rd取代，并且
当m是0，并且所述环是饱和的或部分不饱和的时，那么所述环在相对于C(＝Z1)的γ位中不含有O；
每个Rd独立地选自由以下组成的组：卤素、氧代基、–OR、–OC(O)R’、–NR2、–NRC(O)R’、–NRS(O)2R’、–CN、–NO2、–SR、–C(O)R’、–C(O)OR、–C(O)NR2、–S(...

【专利技术属性】
技术研发人员：B福洛斯，KJ凯瑟布里克，AC塔尔伯特，S门特，T谢莱金，A埃里克森，
申请(专利权)人：福马治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US