激活丙酮酸激酶R制造技术

化合物(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激活丙酮酸激酶R
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求保护下列共同未决专利申请中的每一件的利益和优先权：2019年9月19日提交的美国专利申请第16/576,720号；2019年9月19日提交的美国专利申请第16/576,360号；2019年9月19日提交的美国专利申请第62/902,887号；2019年9月26日提交的美国专利申请第62/906,437号；2019年9月19日提交的国际申请第PCT/US2019/052024号；2020年5月13日提交的美国专利申请第63/024,432号；2020年5月13日提交的美国专利申请第63/024,441号；2020年5月28日提交的美国专利申请第62/704,785号；和2020年6月11日提交的美国专利申请第62/705,106号；其中的每一件通过引用整体并入本文。


[0003]本公开涉及治疗性化合物、组合物和包括施用激活丙酮酸激酶R(PKR)的化合物的方法，包括通过施用激活丙酮酸激酶R(PK
‑
R)的治疗性组合物来治疗血红蛋白病病状的方法。

技术介绍

[0004]血红蛋白是红细胞(RBC)中结合氧的四聚蛋白。氧与血红蛋白分子的四个血红素结合。每个血红素都含有卟啉和亚铁，亚铁通过铁
‑
氧键可逆地结合氧。四个连续氧分子中的每一个与血红素的结合需要的能量比先前结合的氧分子少。血红蛋白有两个α亚基和两个β亚基对称排列形成二聚体，二聚体在氧释放期间旋转以打开中心水腔。在第三个氧和第四个氧的结合之间发生变构转变，包括α
‑
β二聚体的移动。在血液中，血红蛋白在两种变构结构之间处于平衡：脱氧(紧张状态或“T”状态)和氧合(松弛或“R”松弛)状态。
[0005]用于影响血红蛋白变构平衡(例如，通过增加氧对血红蛋白的亲和力)的药物组合物可用于治疗各种疾病或病状。例如，增加血红蛋白对氧气的亲和力可以提供多种医学益处，诸如治疗镰状细胞贫血或其他血红蛋白病。例如，增加HgbS的氧亲和力(即减少脱氧)的治疗方法可能会减少聚合物的形成、细胞膜的变化以及与某些血红蛋白病病状(诸如SCD)相关的临床后果。
[0006]血红蛋白病是各种各样影响血红蛋白的罕见遗传病症，血红蛋白是RBC中负责运输血液中的氧的含铁蛋白。正常血红蛋白是由两个β
‑
珠蛋白和两个α
‑
珠蛋白蛋白亚基组成的四聚体。β
‑
珠蛋白或α
‑
珠蛋白基因中的突变可引起这些亚基的产生或结构的异常，所述异常可导致RBC的毒性或携氧能力降低。这些突变引起的病症统称为血红蛋白病。
[0007]SCD是最常见的血红蛋白病类型。SCD是一种常见的单基因病症。SCD是一种由血红蛋白S(HbS)即
□‑
珠蛋白基因的突变形式与另一个HbS拷贝，或不同的缺陷性
□‑
珠蛋白基因变体的遗传引起的隐性疾病。由于其慢性性质，在终身管理、住院和相关病态的直接成本以及患者和护理人员终身收入损失和生产力降低的间接成本两个方面，SCD的经济负担高。SCD的当前治疗性治疗不充分。急性疼痛性VOC事件是常见的，如SCD患者中自我报告的，发生在大约55％的天数中。管理疼痛性VOC的支持性护理需要使用阿片类药物，阿片类药物在
管理疼痛方面有效，但很容易上瘾。对大多数患者来说，治疗牵涉长期使用羟基脲或HU(一种口服化疗)，它刺激胎儿血红蛋白或HbF的产生，并减少镰状血红蛋白或HbS聚合和随之的RBC镰状化。虽然诱导HbF在治疗上有效，但是HU可阻抑骨髓功能并引起出生缺陷。尽管鉴于SCD的后果，认为HU具有可接受的治疗指标，但HU由于安全性问题和副作用，未得到充分利用。沃克罗塔(voxelotor)和立赞利珠单抗(crizanlizumab)最近的批准将改进治疗范式，但仍处于采用的早期阶段，并且两种药物都没有提供解决基础贫血和减少临床后遗症诸如VOC的完整解决方案。图1说明了SCD的某些治疗策略和已批准的治疗模式。
[0008]β地中海贫血是一种罕见的遗传疾病，估计患病率在美国和欧洲大约有20,000名患者而全球大约有300,000名患者。在β地中海贫血中，β珠蛋白基因中的突变引起产生缺陷性β珠蛋白亚基或不存在β珠蛋白，这导致RBC携氧总量减少以及α血红蛋白亚基过量，α血红蛋白亚基聚集并引起RBC毒性和破坏，或溶血。这些患者的脾脏常常因慢性溶血率高而肿大。慢性溶血导致胆红素水平升高，胆红素可在胆囊中形成结石，可引起梗阻。为了抵偿这些患者的贫血，骨髓，即典型的RBC产生组织，扩张，并且可以发生在骨髓外，器官诸如肝脏中的RBC产生。这种骨髓扩张可导致骨骼畸形。
[0009]鉴于当前SCD和β地中海贫血的护理标准，医学上明确需要具有适当安全性和功效性特性的无创的、疾病缓解疗法。虽然治疗SCD的新型治疗方法越来越多，但对这些患者的治疗选择仍然有限并且仍然需要提高疗效和耐受性的药物来管理患有这种疾病的患者。由于SCD的进展性特性，缓解疾病但不影响小儿生长和发育的早期干预是需要的。新兴的SCD治疗目标是疾病的机制(HbS聚合)或RBC变形的下游后果(例如血管闭塞)或潜在的疾病原因(血红蛋白突变)；然而，这些治疗策略的结果和适用性有限，并且需要对大多数SCD患者而言安全、有效且可获得的疾病缓解疗法。尽管有当前可用的治疗选择，但仍有大量需求未得到满足，因为大多数SCD患者发病率显著较高，生活质量下降，终身残疾且平均预期寿命比未受影响的成年人低25至30岁。

技术实现思路

[0010]化合物(S)
‑1‑
(5
‑
((2，3
‑
二氢[1，4]二噁英并[2，3
‑
b]吡啶
‑7‑
基)磺酰基)
‑
3，4，5，6
‑
四氢吡咯并[3，4
‑
c]吡咯
‑
2(1H)
‑
基)
‑3‑
羟基
‑2‑
苯基丙
‑1‑
酮(“化合物1”)可以每日施用一次(QD))。尽管在施用几小时内在人类受试者血液中观察到的浓度处于低于AC
50
的浓度，但在足以支持每日一次(QD)给药的时间段内观察到化合物1的药理响应。例如，图43示出了在施用单剂量的化合物1后在人类中化合物1的血液浓度的药代动力学(PK)测量(圆圈)和在这些受试者中测量的2，3
‑
DPG的所得浓度的药效学测量(正方形)。观察到最大2，3
‑
DPG减少发生在给药后约16至24小时并持续到施用后约48小时。另外，在每日一次和每日两次施用化合物1后，在人类中观察到的血红蛋白氧亲和力的增加是相当的。化合物1出乎意料地增加了人类中的血红蛋白氧亲和力，每日一次和每日两次施用达到相当的程度。图42是显示每日一次和每日两次给药，对施用化合物1后24小时测量的氧亲和力(作为p50测量)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物(S)
‑1‑
(5
‑
((2，3
‑
二氢
‑
[1，4]二噁英并[2，3
‑
b]吡啶
‑7‑
基)磺酰基)
‑
3，4，5，6
‑
四氢吡咯并[3，4
‑
c]吡咯
‑
2(1H)
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基)
‑3‑
羟基
‑2‑
苯基丙
‑1‑
酮，其用于单次每日(QD)施用以增加人类受试者的红细胞(RBC)中的血红蛋白氧亲和力，如通过在所述化合物施用后24小时所述RBC中降低的p50(在50％血红蛋白饱和度下的pO2)所测量的。2.如权利要求1所述的化合物，其用于连续14天每日(QD)施用以增加人类受试者的红细胞(RBC)中的血红蛋白氧亲和力，如通过在向所述人类受试者QD施用所述化合物14天后所述RBC中测量的降低的p50(在50％血红蛋白饱和度下的pO2)所测量的。3.如权利要求1所述的化合物，其用于使所述人类受试者的血液中的2，3
‑
DPG浓度在所述化合物施用后24小时降低至少30％。4.如权利要求1所述的化合物，其用于使所述人类受试者的血液中的ATP浓度在连续14天向所述受试者每日一次施用所述化合物后增加至少40％。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：A埃里克森，N格林，G古斯塔夫森，DR小兰西亚，G马沙尔，L米歇尔，D里卡德，Z王，S福塞斯，PF凯利，M蒙达尔，M里巴德内拉，P施罗德，
申请(专利权)人：福马治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：