抑制脂肪酸合酶(FASN)制造技术

本公开涉及FASN的抑制剂。所述化合物可以用于治疗与FASN的抑制相关的疾病或病症。例如，本公开涉及用于抑制FASN的化合物和组合物，治疗、预防或改善与FASN的抑制相关的疾病或病症的方法，以及合成这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制脂肪酸合酶(FASN)相关申请的交叉引用本申请要求2018年10月10日提交的美国临时申请62/744,071的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入。
本公开涉及用于抑制脂肪酸合酶(FASN)的新型化学组合物。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是具有不同程度的炎症和纤维化的慢性肝病，其可以进展为肝硬化和终末期肝脏并发症。该疾病在美国影响超过1600万人并且在美国是肝脏移植的第二主要原因。此外，NASH是2型糖尿病、心血管疾病和终末期肾病的强预测因子。目前不存在已批准用于治疗NASH的药理学药剂，这是一个巨大的医疗负担。NASH的发病机制与肥胖或异常代谢综合征相关。与所提出的作为脂肪变性和肝脏损伤的介质的增加的脂肪从头合成(DNL)作用一致，FASN表达在NASH患者的肝脏中显著提高，其中FASNmRNA表达水平相比于正常对照超过17倍。因此，FASN是用于通过调节DNL途径和减少脂肪变性来治疗NASH的有吸引力的治疗性目标。
技术实现思路
本文公开可用于抑制FASN的新型化合物，包括FASN抑制剂化合物。本公开的第一方面涉及式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A为6-10元芳基或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基；R1为C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-7元杂环基，或含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，其中R1任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')、四唑基或任选地被卤素或-CO2R3取代的C1-3烷基；R2为卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-SO2NHCOR3、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')或选自由以下组成的组的任选取代的基团：3-7元环烷基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基；其中R2的任选取代的基团任选地被1-6个Rd取代；各Ra独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR3、-CO2R3、-SR3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')、-P(O)R4OR3、四唑基或任选地被卤素取代的C1-3脂族；各Rb独立地为卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')或任选地被卤素取代的C1-6脂族；Rc为氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-CO2R3、-C(O)N(R4)2或四唑；Rc'为氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-CO2R3、-C(O)N(R4)2或四唑；Rc”为氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-CO2R3、-C(O)N(R4)2或四唑；各Rd独立地为卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-SO2NHCOR3、-P(O)R4OR3、-CH2CO2R3、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-7元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基；其中Rd的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、氧代基或C1-3脂族取代；各R3独立地为氢或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，其中R3的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN或氧代基取代；各R4独立地为氢、-OH、-CN或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，其中R4的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN或氧代基取代；各R4'独立地为氢或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，其中R4'的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN或氧代基取代；各R5为独立地选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，其中R5的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN或氧代基取代；m为0-4；并且n为0-6。本公开的另一方面涉及一种包含式(I)化合物或药学上可接受的盐的药物组合物。药学上可接受的载剂还可以包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。药物组合物可以有效地治疗有需要的受试者的与FASN调节相关的疾病或病症。药物组合物可以包含用于治疗本文所描述的疾病的本公开化合物。组合物可以包含至少一种本公开化合物和药学上可接受的载剂。本公开的另一方面涉及一种抑制FASN的方法。所述方法可以包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181010 US 62/744,0711.一种式(I)化合物：



或其药学上可接受的盐，
其中：
环A为6-10元芳基或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基；
R1为C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-7元杂环基，或含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，
其中R1任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')、四唑基或任选地被卤素或-CO2R3取代的C1-3烷基；
R2为卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-SO2NHCOR3、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')或选自由以下组成的组的任选取代的基团：3-7元环烷基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，
其中R2的任选取代的基团任选地被1-6个Rd取代；
各Ra独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-SR3、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')、-P(O)R4OR3、四唑基或任选地被卤素取代的C1-3脂族；
各Rb独立地为卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')、任选地被卤素取代的C1-6脂族；
Rc为氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-CO2R3、-C(O)N(R4)2或四唑；
Rc'为氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-CO2R3、-C(O)N(R4)2或四唑；
Rc”为氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-CO2R3、-C(O)N(R4)2或四唑；
各Rd独立地为卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-SO2NHCOR3、-P(O)R4OR3、-CH2CO2R3、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-7元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基；
其中Rd的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、
氧代基或C1-3脂族取代；
各R3独立地为氢或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，
其中R3的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN或氧代基取代；
各R4独立地为氢、-OH、-CN或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，
其中R4的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN或氧代基取代；
各R4'独立地为氢或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，
其中R4'的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN或氧代基取代；
各R5独立地为氢或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，
其中R5的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN或氧代基取代；
m为0-4；并且
n为0-6。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A为6-10元芳基或含有1-2个N原子的6-10元杂芳基；
R1为C1-3脂族、3-4元环烷基、含有1个O原子的5元杂环基，或含有1-3个独立地选自由O和N组成的组的杂原子的5元杂芳基，
其中R1任选地被-OH或-NH2取代；
R2为-CO2R3、-SO2NHCOR3或选自由以下组成的组的任选取代的基团：3-4元环烷基、6-10元芳基以及含有1-2个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，
其中R2的任选取代的基团任选地被1-6个Rd取代；
各Ra独立地为卤素；
各Rb独立地为C1-3脂族；
Rc为氢或卤素；
Rc'为氢或卤素；
Rc”为氢、卤素、-CO2H或四唑；
各Rd独立地为卤素、-CO2R3、-OR3、-S(O)2NH2、-SO2NHCOR3、-P(O)R4OR3、-CH2CO2R3或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-3脂族、4元环烷基，以及含有1-4个N原子的5元杂芳基；
其中Rd的任选取代的基团任选地被卤素、氧代基、OH或C1-3脂族取代；
各R3独立地为氢或任选地被氟取代的C1-3烷基；
R4为C1-6脂族；
m为0-4；并且
n为0-6。


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)具有下式



其中：
R2为卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')或选自由以下组成的组的任选取代的基团：3-7元环烷基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基，
其中R2的任选取代的基团任选地被1-6个Rd取代；
各Ra独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR3、-CO2R3、-SR3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')、四唑基或任选地被卤素取代的C1-3脂族；
各Rd独立地为卤素、氧代基、-CN、-NO2、-OR3、-SR3、-CO2R3、-N(R4)(R4')、-C(O)N(R4)(R4')、-S(O)2N(R4)(R4')、-COR5、-N(R4)COR5、-N(R4)SOR5、-N(R4)SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-N(R4)CO2R3、-N(R4)C(O)N(R4)(R4')或选自由以下组成的组的任选取代的基团：C1-6脂族、3-7元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3-7元杂环基、6-10元芳基以及含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基；
其中Rd的任选取代的基团任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、氧代基或C1-3脂族取代。


4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-a)化合物：



或其药学上可接受的盐，
环A为6-10元芳基或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-10元杂芳基；
R1为C1-3脂族、3-4元环烷基、含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5元杂环基，或含有1-3个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5元杂芳基，
其中R1任选地被以下取代：-OH、-NH2或任选地被卤素或-CO2R3取代的C1-3烷基；
R2为-CO2R3、-SO2NHCOR3或选自由以下组成的组的任选取代的基团：3-7元环烷基、苯基，以及含有1-2个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：MW马丁，MM扎布洛基，S门特，C丁斯莫尔，Z王，X郑，
申请(专利权)人：福马治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US