丙酮酸激酶R(PKR)活化组合物制造技术

本公开提供(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙酮酸激酶R(PKR)活化组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年9月19日提交的美国专利申请第16/576,720号；2019年9月19日提交的美国专利申请第16/576,360号；2019年9月19日提交的美国专利申请第62/902,887号；2019年9月26日提交的美国专利申请第62/906,437号；2019年9月19日提交的国际申请第PCT/US2019/052024号；2020年5月13日提交的美国专利申请第63/024,432号；2020年5月13日提交的美国专利申请第63/024,441号；2020年5月28日提交的美国专利申请第62/704,785号；和2020年6月11日提交的美国专利申请第62/705,106号的权益和优先权，所述申请各自以引用方式整体并入。


[0003]本公开涉及丙酮酸激酶R(PKR)活化化合物的固体形式、分散体和药物组合物。更具体地，本公开涉及(S)
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(5
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[2H，3H
‑
[1，4]二噁英并[2，3
‑
b]吡啶
‑7‑
磺酰基]‑
1H，2H，3H，4H，5H，6H
‑
吡咯并[3，4
‑
c]吡咯
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑2‑
苯基丙
‑1‑
酮的结晶固体形式、喷雾干燥分散体和药物组合物，以及它们的制备方法。

技术介绍

[0004]化学化合物可形成一种或多种不同的药学上可接受的固体形式，包括无定形和结晶形式。无定形固体形式包括无定形和结晶化学化合物的分散体，如喷雾干燥分散体。生物活性化学化合物的个别固体形式可具有不同的性质。需要鉴别并选择生物活性化学化合物的适当固体形式(在适用时，包括适当结晶形式)以开发用于治疗各种疾病或疾患的药学上可接受的剂型。
[0005]化合物(S)
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(5
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[2H，3H
‑
[1，4]二噁英并[2，3
‑
b]吡啶
‑7‑
磺酰基]‑
1H，2H，3H，4H，5H，6H
‑
吡咯并[3，4
‑
c]吡咯
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑2‑
苯基丙
‑1‑
酮(“化合物1”)，
[0006][0007]是一种调节丙酮酸激酶活性的小分子PKR活化剂。化合物1在国际公布第WO 2018/175474号中被描述为适合作为丙酮酸激酶活性的小分子调节剂的许多化合物之一。仍然需要鉴定可用于各种治疗应用的化合物1的固体形式。

技术实现思路

[0008]本公开的一方面涉及包含化合物(S)
‑1‑
(5
‑
[2H，3H
‑
[1，4]二噁英并[2，3
‑
b]吡啶
‑7‑
磺酰基]‑
1H，2H，3H，4H，5H，6H
‑
吡咯并[3，4
‑
c]吡咯
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑2‑
苯基丙
‑1‑
酮的稳定化的无定形药物组合物(也称为“稳定化的无定形化合物1”)的固体口服剂型。如本文所用，术语“稳定化的无定形化合物1”是指经稳定化(例如，通过与某些稳定化聚合物组合和/
或通过其他制造方法)以防止在本文所述的某些储存条件下化合物1的结晶形式的形成或化合物1的固相分离的化合物1的无定形固体形式(例如，在60℃/75％RH(暴露的)下储存2周后依据XRPD分析(方法D)未显示结晶衍射峰，并且/或者在60℃/75％RH(暴露的)下储存2周后依据DSC分析(方法B)显示单一玻璃化转变温度(T
G
)且无熔融吸热的包含化合物1和一种或多种附加组分的稳定化的无定形药物组合物)。
[0009]在一些实施方案中，稳定化的无定形化合物1是通过对化合物1与稳定化聚合物的溶液进行喷雾干燥而获得。专利技术人发现无定形化合物1比化合物1的某些结晶形式(包括结晶形式A型)具有更高的口服生物利用度。因此，在一些实施方案中，与包含化合物1的某些结晶形式的固体口服剂型相比，包含稳定化的无定形化合物1的固体口服剂型有利地提供化合物1的优异口服生物利用度。
[0010]本文还公开了化合物1的无定形喷雾干燥分散体(SDD)、其制备方法和含有其的药物组合物。本公开提供化合物1的各种固体形式，包括可用于化合物1的治疗性口服施用的化合物1的一种或多种药学上可接受的结晶和无定形形式。化合物1的各种固体形式可通过某些特征性质来鉴别。例如，化合物1的某些结晶形式具有不同的特征XRPD峰。
[0011]本公开的另一方面涉及化合物1的固体形式。本文所公开的化合物1的固体形式包括化合物1的各种结晶形式(包括A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、I型、J型、K型、L型和M型)、其制备方法和含有其的药物组合物。
[0012]本公开的一方面涉及化合物1的新型结晶固体形式：
[0013][0014]新型化合物1结晶形式A型可通过在4.61、15.66、23.19和24.76的角度(2θ
±
0.2)处具有一个或多个特征衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图来鉴别。新型化合物1结晶形式A型可通过在4.6、15.7、23.2和24.8的角度(2θ
±
0.2)处具有一个或多个特征衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图来鉴别。新型化合物1结晶形式A型可通过在4.6、7.2、15.7、21.3、23.2和24.8的角度(2θ
±
0.2)处具有一个或多个特征衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图来鉴别。
[0015]新型化合物1结晶形式B型可通过在4.52、15.57、22.89、23.34和25.13的角度(2θ
±
0.2)处具有一个或多个特征衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图来鉴别。新型化合物1结晶形式B型可通过在4.5、15.6、22.9、23.3和25.1的角度(2θ
±
0.2)处具有一个或多个特征衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图来鉴别。新型化合物1结晶形式B型可通过在4.5、15.6、22.2、22.9、23.3和25.1的角度(2θ
±
0.2)处具有一个或多个特征衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图来鉴别。
[0016]新型化合物1结晶形式C型可通过在4.55、18.85、23.02和24.65的角度(2θ
±
0.2)处具有一个或多个特征衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图来鉴别。新型化合物1结晶形式C型可通过在4.5、18.9、23.0和24.7的角度(2θ
±
0.2)处具有一个或多个特征衍射本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含稳定化的无定形化合物(S)
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[2H，3H
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[1，4]二噁英并[2，3
‑
b]吡啶
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磺酰基]
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1H，2H，3H，4H，5H，6H
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吡咯并[3，4
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c]吡咯
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基)
‑3‑
羟基
‑2‑
苯基丙
‑1‑
酮，其中依据PXRD(方法D)，所述稳定化的无定形化合物在60℃/75％RH(暴露的)下储存2周后不显示结晶度。2.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中依据DSC(方法B)，所述稳定化的无定形化合物在60℃/75％RH(暴露的)下储存2周后显示单一玻璃化转变温度(T
G
)且无熔融吸热。3.如权利要求1或2中任一项所述的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型含有总共200mg的(S)
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(5
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[2H，3H
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[1，4]二噁英并[2，3
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b]吡啶
‑7‑
磺酰基]
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1H，2H，3H，4H，5H，6H
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吡咯并[3，4
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c]吡咯
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑2‑
苯基丙
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酮。4.如权利要求1
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3中任一项所述的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型具有不超过800mg的总重量。5.如权利要求4所述的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型是片剂或胶囊。6.如权利要求4所述的固体口服剂型，其中所述稳定化的无定形化合物与聚合物处于喷雾干燥分散体中。7.如权利要求6所述的固体口服剂型，其中所述聚合物选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及它们的组合。8.如权利要求6所述的固体口服剂型，其中所述聚合物是HPMC AS。9.如权利要求8所述的固体口服剂型，其中所述(S)
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[2H，3H
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[1，4]二噁英并[2，3
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b]吡啶
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磺酰基]
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1H，2H，3H，4H，5H，6H
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吡咯并[3，4
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c]吡咯
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基)
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羟基
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苯基丙
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酮与HPMC AS以1∶3至2∶1的重量比经喷雾干燥。10.如权利要求8所述的固体口服剂型，其中所述(S)
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[2H，3H
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[1，4]二噁英并[2，3
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b]吡啶
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磺酰基]
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1H，2H，3H，4H，5H，6H
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吡咯并[3，4
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c]吡咯
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基)
‑3‑
羟基
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【专利技术属性】
技术研发人员：GP卢克，S巴布，
申请(专利权)人：福马治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：