用丙酮酸激酶激活化合物治疗镰状细胞病制造技术

激活丙酮酸激酶R的化合物可以用于治疗镰状细胞病(SCD)。在本文中提供了用于治疗SCD的方法和组合物，所述组合物包含指定为化合物1的治疗性化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用丙酮酸激酶激活化合物治疗镰状细胞病相关申请的交叉引用本申请要求于2018年9月19日提交的美国临时申请第62/733,558号、于2018年9月19日提交的美国临时申请第62/733,562号、于2018年12月20日提交的美国临时申请第62/782,933号、于2019年1月8日提交的美国临时申请第62/789,641号和于2019年2月28日提交的美国临时申请第62/811,904号的权益，以上每篇通过引用以其整体并入本文。
本公开涉及镰状细胞病(SCD)的治疗，包括通过施用激活丙酮酸激酶R(PKR)的化合物来治疗诊断有SCD的患者。
技术介绍
镰状细胞病(SCD)是由血红蛋白(Hgb)的突变形式镰状Hgb(HgbS)的遗传引起的慢性溶血性贫血。其是最常见的遗传性溶血性贫血，影响了70000至80000名美国(US)患者。SCD的特征在于，当HgbS处于脱氧状态(脱氧HgbS)时，红细胞(RBC)中的HgbS聚合，导致镰状变形。镰状细胞聚集在毛细血管中，引起血管闭塞事件，其通常表现为急性和疼痛危象，导致组织缺血、梗死和长期组织损伤。由于镰状化(sickling)和其他因素，SCD患者的RBC往往很脆弱，并且循环的机械损伤引起溶血和慢性贫血。最后，损伤的RBC具有贴附到血管内皮并损伤血管内皮的异常表面，引起增生性/炎性反应，其是大血管中风和潜在的肺动脉高压的基础。总体来说，这些导致了与该疾病相关的显著发病率和增加的致死率。目前，SCD的治疗性疗法还有不足。唯一已知的针对SCD的治疗是造血干细胞移植，该方法有严重风险，通常仅推荐用于最严重的病例，并且主要指提供给有同胞匹配供体的儿童。基因治疗也在调查中，初步结果颇有前途；然而，存在市场准入障碍，主要是高成本和治疗复杂性，这可能会限制其在近期的广泛应用。在过去二十年间，SCD疗法几乎没有进展。羟基脲(HU)诱导阻断HgbS聚合的HgbF，因此具有降低SCD血管闭塞危象和病理后遗症的作用。虽然HU广泛用作SCD的主要疗法，但其仅部分有效，并且与毒性(如骨髓抑制和致畸性)有关。接受HU的患者仍经历溶血、贫血和血管闭塞危象，显示需要更有效的疗法，无论是作为HU的替代还是与之组合。除了HU之外，治疗性干预主要是支持性护理，旨在控制SCD的症状。例如，输血通过增加正常RBC的数量来帮助贫血和其他SCD并发症。然而，反复输血会导致铁超载并且需要螯合疗法以避免随之而来的组织损伤。除这些方法外，也使用止痛药来控制疼痛。鉴于现行的SCD护理标准，对具有适当安全性和有效性的非侵入性疾病改善疗法有明确的医学需求。
技术实现思路
本公开的一个方面涉及治疗SCD的方法，包括对有需要的诊断有SCD的患者施用治疗有效量的丙酮酸激酶R(PKR)激活剂。丙酮酸激酶R(PKR)是在RBC中表达的丙酮酸激酶的同种型，并且是糖酵解的关键酶。本专利技术部分基于以下发现：PKR的激活既能够通过减少脱氧HgbS而靶向镰状化，又能够靶向溶血。靶向溶血(targetinghemolysis)可以通过改进RBC膜完整性来实现。本公开的一个方面是认识到PKR的激活可以减少2,3-二磷酸甘油酯(2,3-DPG)(其导致脱氧HgbS减少(因此，减少镰状化))，并且可以增加ATP(其促进膜健康并减少溶血)。本公开的另一方面是认识到PKR的激活可以减少2,3-二磷酸甘油酯(2,3-DPG)(其抑制HgbS脱氧/增加HgbS的氧亲和力并导致脱氧Hgb减少(因此，减少镰状化))，并且可以增加ATP(其促进膜健康并减少溶血)。因此，在一个实施方式中，PKR激活(例如，通过向诊断有SCD的患者施用治疗有效量的PKR激活化合物)通过降低2,3-二磷酸甘油酯(2,3-DPG)的水平来减少RBC镰状化，进而减少了镰状Hgb(HgbS)聚合为使细胞变形的刚性聚集体。此外，在一些实施方式中，PKR激活可通过增加三磷酸腺苷(ATP)的水平来促进整体RBC膜完整性，预计这会减少引起SCD患者急性疼痛危象和贫血的血管闭塞和溶血事件。优选地，用化合物来治疗诊断有SCD的患者，所述化合物是PKR激活化合物。PKR激活剂可以是鉴定为PKR激活化合物的化合物或者鉴定为PKR激活组合物的组合物或其可药用盐和/或其他固体形式，所述化合物或组合物使用如实施例2中所述的发光测定检测具有小于1μM的AC50值。例如，PKR激活化合物可以为化合物(S)-1-(5-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-羟基-2-苯基丙-1-酮(化合物1)：或其可药用盐。化合物1是一种选择性的口服可生物利用的PKR激活化合物，其可以减少2,3-DPG，增加ATP，并在疾病模型中具有抗镰状化作用，相对于临床前毒性具有广阔的治疗利益。PKR激活化合物可以容易地鉴定为式I化合物：或其可药用盐(例如化合物1及化合物1与其立体异构体的混合物)，其使用如实施例2中所述的发光测定具有小于1μM的AC50值。在其他实施方式中，PKR激活化合物可以是图1中列出的任何化合物或其可药用盐。PKR激活化合物，例如1-(5-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-羟基-2-苯基丙-1-酮或其可药用盐，在用于治疗诊断有SCD的患者的药物组合物中是可用的。PKR激活化合物，例如图1中列出的任何化合物或其可药用盐，在用于治疗诊断有SCD的患者的药物组合物中是可用的。包含式I化合物(例如，化合物1)或其可药用盐的的组合物可以通过也在本文中提供的某些方法获得。包含图1中列出的任何化合物或其可药用盐的组合物可以通过也在本文中提供的某些方法获得。本文提供的治疗SCD的方法与现有的和新兴的疗法相比，可以对血管闭塞危象和溶血性贫血提供更大保护。因此，使用PKR激活化合物，如化合物1，提供了新颖的和改进的治疗方法，无论是单独还是与通过另一种机制发挥作用的药物(如羟基脲(HU))组合使用。此外，使用PKR激活化合物，例如图1中列出的任何化合物，提供了新颖的和改进的治疗方法，无论是单独还是与通过另一种机制发挥作用的药物(如羟基脲(HU))组合使用。附图说明图1是PKR激活化合物的表格。图2是显示PKR激活与镰状细胞病(SCD)临床后果减少的关系的示意图。图3是通过绘制血红蛋白饱和度(百分比)与氧分压(mmHg)之间的关系来显示氧合血红蛋白解离曲线和调节因子的图表。图4A是式I化合物的化学合成方案，包括化合物1的合成(在图4B中单独提供)。图4B是化合物1的化学合成方案。图4C是图1列出的化合物的一般化学合成。图5是显示用化合物1激活重组PKR-R510Q的图表，绘制了标准化速率对磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)浓度(实施例3)。图6是显示在实施例3的酶测定法中通过化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，包含化合物1和可药用载体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180919 US 62/733,558;20180919 US 62/733,562;20181.药物组合物，包含化合物1和可药用载体：



所述药物组合物用于治疗诊断有镰状细胞病(SCD)的患者的方法中，所述方法包括对有需要的所述患者每日施用总共25mg至1500mg的化合物1。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述方法包括每日一次以单剂量施用化合物1。


3.如权利要求1所述的组合物，其中所述方法包括每日以分次剂量施用化合物1。


4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物口服施用给所述患者。


5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物配制为口服单位剂型。


6.治疗诊断有镰状细胞病(SCD)的患者的方法，所述方法包括对有需要的患者以药物组合物形式每日施用总共25mg至1500mg的(S)-1-(5-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-氢-2-苯基丙-1-酮。


7.用于治疗诊断有镰状细胞病(SCD)的患者的方法，所述方法包括对有需要的所述患者以包含化合物1和可药用载体的药物组合物形式每日施用总共25mg至1500mg的化合物1：





8.如权利要求6-7中任一项所述的方法，其中(S)-1-(5-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-氢-2-苯基丙-1-酮是所述药物组合物中的唯一PKR激活化合物。


9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，包括每日一次以单剂量施用化合物1。


10.如权利要求6-8中任一项所述的方法，包括每日以分次剂量施用化合物1。


11.药物组合物，其包含PKR激活化合物，所述药物组合物用于治疗诊断有镰状细胞病的患者的方法中，所述方法包括对所述患者施用所述PKR激活化合物，所述PKR激活化合物的量足以使所述患者红细胞中的2,3-DPG水平在24小时之后减少至少30％，其中所述PKR激活化合物是式I化合物：



或其可药用盐，使用在实施例2中所述的发光测定法，该化合物具有小于1μM的AC5...

【专利技术属性】
技术研发人员：A埃里克森，N格林，G古斯塔夫森，DR小兰西亚，G马歇尔，L米切尔，D理查德，Z王，S福赛思，PF凯利，M蒙达尔，M里巴德涅拉，P施罗德，
申请(专利权)人：福马治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US