盐酸法舒地尔具有基因毒性的杂质制备方法技术

本发明专利技术包括两个方面，一是盐酸法舒地尔具有基因毒性的杂质制备方法，其具体包括盐酸法舒地尔杂质5‑异喹啉磺酸甲酯、5‑异喹啉磺酸乙酯、8‑异喹啉磺酸甲酯、8‑异喹啉磺酸乙酯、5‑喹啉磺酸甲酯、5‑喹啉磺酸乙酯、8‑喹啉磺酸甲酯、8‑喹啉磺酸乙酯的制备:首先以异喹啉磺酸或喹啉磺酸为起始原料与氯化亚砜形成异喹啉磺酰氯盐酸盐或喹啉磺酰氯盐酸盐，然后再分别与甲醇、乙醇反应生成对应的盐酸法舒地尔甲酯、乙酯杂质。二是由于喹啉磺酸甲酯与乙酯稳定性较差，容易重排，分解，本发明专利技术提供了一种合成盐酸法舒地尔具有基因毒性的杂质高纯度的方法。

Preparation method of fasudil hydrochloride impurity with genotoxicity

【技术实现步骤摘要】
盐酸法舒地尔具有基因毒性的杂质制备方法
本专利技术涉及盐酸法舒地尔具有基因毒性的杂质制备方法，属于药品

技术介绍
盐酸法舒地尔(fasudilhydrochloride)，化学名称为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂盐酸盐，是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca2+拮抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。盐酸法舒地尔及其注射液1995年由日本旭化成公司在日本上市，2004年在中国上市,主要用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，分子式：C14H17N3O2S·HCl，分子量：327.83。其结构式如下：目前盐酸法舒地尔的合成工艺基本沿用1987年美国专利US4678783中所报道的方法，相关报道可以得知，在盐酸法舒地尔的生产过程中很难避免具有遗传毒性杂质异喹啉或喹啉磺酸甲酯和异喹啉或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.合成所述杂质5-异喹啉磺酸甲酯、8-异喹啉磺酸甲酯、5-喹啉磺酸甲酯和8-异喹啉磺酸甲酯其特征在于，合成上述杂质包括如下步骤：（以5-异喹啉磺酸甲酯为例，8-异喹啉磺酸甲酯、5-喹啉磺酸甲酯和8-异喹啉磺酸甲酯可用同样方法合成）：/n（1）5-异喹啉磺酰氯制备：/n将5-异喹啉磺酸加入于三颈瓶中,在室温下加入酰氯化试剂,并滴加少量催化剂，然后升温至50-100℃反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，真空干燥，得到对应5-异喹啉磺酰氯；/n（2）基因毒性杂质5-异喹啉磺酸甲酯的制备：/n将5-异喹啉磺酰氯加入于三颈瓶中,室温下加入一定量有机溶剂,冷却至0-1...

【技术特征摘要】
1.合成所述杂质5-异喹啉磺酸甲酯、8-异喹啉磺酸甲酯、5-喹啉磺酸甲酯和8-异喹啉磺酸甲酯其特征在于，合成上述杂质包括如下步骤：（以5-异喹啉磺酸甲酯为例，8-异喹啉磺酸甲酯、5-喹啉磺酸甲酯和8-异喹啉磺酸甲酯可用同样方法合成）：
（1）5-异喹啉磺酰氯制备：
将5-异喹啉磺酸加入于三颈瓶中,在室温下加入酰氯化试剂,并滴加少量催化剂，然后升温至50-100℃反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，真空干燥，得到对应5-异喹啉磺酰氯；
（2）基因毒性杂质5-异喹啉磺酸甲酯的制备：
将5-异喹啉磺酰氯加入于三颈瓶中,室温下加入一定量有机溶剂,冷却至0-15℃，加入缚酸剂，并滴加甲醇,15min内滴加完，继续反应30min，反应完全，加入0-10℃水20m萃取分液，水层用0-20℃的二氯甲烷25X2萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，于10-50℃下减压浓缩至1/3时，在0-5℃时加入正己烷25mL，析出大量白色固体，过滤，10-20℃真空干燥，得到基因毒性杂质基因毒性杂质5-异喹啉磺酸甲酯。


2.合成所述杂质5-异喹啉磺酸乙酯、8-异喹啉磺酸乙酯、5-喹啉磺酸乙酯和8-异喹啉磺酸乙酯其特征在于，合成上述杂质包括如下步骤：（以5-异喹啉磺酸乙酯为例，8-异喹啉磺酸乙酯、5-喹啉磺酸乙酯和8-异喹啉磺酸乙酯可用同样方法合成）：
（3）基因毒性杂质5-异喹啉磺酸乙酯制备：将5-异喹啉磺酰氯加入于三颈瓶中,室温下加入一定量有机溶剂,冷却至0-15℃，加入缚酸剂，并滴加乙醇,15min内滴加完，继续反应30min，反应完全，加入0-10℃水20m萃取分液，水层用0-20℃的二氯甲烷25X2萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，于10-50℃下减压浓缩至1/3时...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛雨，刘凯清，刘桂英，田晒校，
申请(专利权)人：湖南增达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43